EGFR-TKI的出现，显著改变了晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，为这些患者带来更长久的生存期。但目前上市的EGFR-TKI主要针对于19del、21 L858R及T790M突变，对于以EGFR exon20ins为代表的少见非敏感突变并未能取得很好的疗效。近日，莫博赛替尼作为国内首款针对EGFR exon20ins突变型NSCLC的靶向治疗药物经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市[1]，带来针对该靶点的首个靶向治疗选择。【肿瘤资讯】特邀莫博赛替尼国内主要临床研究者之一，北京大学肿瘤医院赵军教授与读者分享莫博赛替尼的临床设计及研究数据，并展望20ins靶向治疗的未来。
胸部肿瘤内一科副主任 主任医师 副教授 硕导
肿瘤内科教研室主任 伦理委员会副主任委员
京西肿瘤医院肿瘤内科主任
北京医学奖励基金会 肺癌青年专家委员会 主任委员
北京肿瘤学会 肺癌专委会 副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 委员
中国抗癌协会 呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会 委员
中国肺癌杂志 青年编委
肿瘤防治研究杂志 编委
中国肿瘤临床杂志 审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家
莫博赛替尼三阶段临床研究解析，铂类经治患者可长期获益
赵军教授：作为莫博赛替尼的国内主要研究者之一，我感到非常荣幸，也更早感受到了临床研究中莫博赛替尼为患者带来的获益。莫博赛替尼的上市关键I/II期临床研究分为三个不同阶段[2-4]。
第一阶段I期研究按照传统3+3模式进行剂量爬升，由5mg qd一直爬升至180mg qd，最终确立了160mg qd的最佳剂量并在后续研究中沿用，值得注意的是第一部分研究中就已经纳入了6例既往经铂类治疗的EGFR exon20ins突变型NSCLC患者。
第二阶段在确立了最佳剂量的基础上，进行了扩展队列的研究，本阶段共设置了七个队列，分层因素包括既往是否接受过铂类治疗、是否有可测量的中枢神经系统转移、既往是否有过经典的EGFR-TKI治疗、EGFR突变类型及瘤种等。其中值得关注的是队列一，即既往接受过治疗的EGFR exon20ins突变型NSCLC患者，本阶段研究中纳入了22例既往接受过铂类化疗的EGFR exon20ins突变型NSCLC患者。
第三阶段即Excalim延展队列，主要是针对经治EGFR exon20ins突变型NSCLC患者进行扩大样本的延展。本阶段纳入了96例既往经治的EGFR exon20ins突变型NSCLC患者，其中有86例患者曾接受过铂类化疗失败。
对于三阶段中所有既往曾接受过含铂化疗的EGFR exon20ins突变型NSCLC患者，为铂类经治汇总人群（PPP队列，即Platinum-Pretreated Patients），总计114例患者。PPP队列中59%的患者是重度经治，即既往曾接受过三线及以上的治疗，其中既往曾经接受过经典EGFR-TKI治疗的患者有29例，占25%，既往接受过免疫治疗的患者有49例，占43%[5,6]。
结果显示[7]，PPP队列患者接受160mg qd的莫博赛替尼治疗，达到了7.3个月的中位无进展生存期（PFS）和20.2个月的中位总生存期（OS），经过独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）为28%，疾病控制率（DCR）达到了78%，中位持续缓解时间（DoR）也长达15.8个月。研究者评估的ORR则是35%，DCR为78%。从该数据上看，即便对于既往接受过多线治疗，包括靶向治疗、化疗、免疫治疗的重度经治患者，莫博赛替尼仍然可以达到这么高的ORR和较好的PFS，进一步验证了莫博赛替尼在20ins突变型NSCLC患者中巨大的临床应用价值。
安全谱接近经典EGFR-TKI，独创结构带来可靠安全性
赵军教授：莫博赛替尼的安全性在临床研究中也有体现，在PPP队列中，因为大量患者既往接受过多线治疗，因此基本情况较差，ECOG PS评分在0分的患者仅占约25%，因此研究设计时我们认为不良事件发生率可能会相对略高。
结果显示，常见的治疗相关不良事件主要为腹泻、皮疹还有甲沟炎。腹泻占的比例比较高，约93%，皮疹的患者和甲沟炎的患者约40%，还有一部分患者出现了食欲下降、恶心、呕吐等症状，比例约为30%。此外，约27%的患者出现了肌酐升高，约25%的患者出现口腔炎、搔痒等问题。
总体上看，不良反应主要集中于消化道与皮肤，这与既往经典EGFR-TKI的安全谱非常相似，极少出现意料外的不良事件，且大部分的不良事件可控、可管理，考虑到入组患者中大量经过重度治疗，这一安全性数据非常不容易。
其实对其结构进行分析后便能了解原因，莫博赛替尼是基于经典第三代EGFR-TKI奥希替尼的骨架核心进行改进，在嘧啶环上引进了异丙酯侧链，从而实现了它对于20ins的高度选择性，同时也避免了由于选择性低而带来的作用于正常组织的毒性。从临床不良反应数据也可以看出，莫博赛替尼的毒性可管可控。考虑到国内的临床医师已经对经典EGFR-TKI的临床实践积累了丰富的经验，我认为，在莫博赛替尼正式上市后，对于国内的临床医师来说，进行莫博赛替尼的全程管理并不会有太大困难。
祝贺莫博赛替尼国内上市，期待未来更多的探索
赵军教授：虽然EGFR exon20ins并不是一类常见的驱动基因突变，但是考虑到国内庞大的肺癌发病率与患者基数，实际上该类患者整体数量仍然非常可观，目前在临床研究中观察到莫博赛替尼在铂类经治患者中的优异疗效，相信它的上市将为国内患者带来新的用药选择。目前国际上关于莫博赛替尼对比一线经典化疗的临床研究已经开展（NCT04129502）。
当然，目前靶向治疗已经不再单单适用于晚期患者，在新辅助治疗、术后辅助治疗等领域，靶向治疗也在作出积极的探索。
新药的研发需要时间，作为中国的临床研究参与者，我非常愿意在未来参与推动莫博赛替尼在不同时期的肺癌患者中的临床研究探索，希望可以更早地推动莫博赛替尼在国内的临床实践中更加全面的应用。
最后，祝贺莫博赛替尼获批上市，通过创新结构解锁EGFR20ins患者的靶向治疗可能性！希望莫博赛替尼通过精准作用造福中国患者！
[1] https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230111160930170.html
[2] Suresh S.Ramalingam,Caicun Zhou,et,al.2021ASCO. Abstract 9014.
[3] Riely GJ,et,al Cancer Discov. 2021 Jul;11(7)1688-1699.
[4] François Gonzalvez, et al. AACR 2020.
[5] Suresh S.Ramalingam,Caicun Zhou,et,al.2021ASCO. Abstract 9014.
[6] Zhou C et al. JAMA Oncol. 2021 Dec 1;7(12):e214761.
[7] Suresh S. Ramalingam,et,al.2022ESMO,988P.
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审批编码：VV-MEDMAT-79774
审批时间：2023年1月
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