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2022肺癌年终盘点：晚期非小细胞肺癌EGFR TKI耐药的研究进展

2022年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年年末各大会相继落幕，回顾全年肺癌领域多项研究成果相继亮相，为肺癌患者的诊疗带来新希望。在靶向治疗领域，以奥希替尼为代表的三代EGFR TKI给患者带来超3年的长期生存，但最终患者都不可避免地出现耐药，临床中未满足的治疗需求巨大。本期我们邀请哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授，就2022年晚期非小细胞肺癌EGFR TKI耐药方面的相关研究进展给大家盘点，以飨读者。

耐药机制探索

ELIOS研究^[1]：既往针对一线奥希替尼耐药机制的探索多采用液体活检，而组织活检的数据相对有限^[2,3]；ELIOS研究是首个对比治疗前和疾病进展后肿瘤组织活检样本分子特征为主要终点的研究，前瞻性探索一线奥希替尼治疗的耐药机制。主要终点是疾病进展时具有特定肿瘤分子标志物的患者比例。次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、安全性等。共纳入154例患者, 在数据截止时46例(39%)患者有可供评估的配对组织样本。MET扩增(8/46；17%)和过表达(3/6；50%)以及EGFR C797S(7/46；15%)是最常见的获得性耐药机制，NKX2-1 扩增是潜在的新型耐药机制，需要进一步研究。该研究中奥希替尼一线治疗的疗效和安全性与 FLAURA研究^[4]一致。

主要终点：基线和PD时主要变异汇总(PAS-ITT) EGFR TKI耐药治疗进展年终盘点606.png

基于耐药机制指导治疗

SAVANNAH研究^[5]：SAVANNAH研究是一项II期、单臂研究，评估在接受奥希替尼治疗进展后的EGFR突变且MET过表达和/或MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者中，赛沃替尼联合奥希替尼的疗效及安全性。在患者筛选阶段，奥希替尼耐药人群中IHC50+和/或FISH5+的比例为62%，IHC90+和/或 FISH10+的比例为34%，这34%的患者中IHC90+(+)为29%，仅5%为IHC90+(-)/FISH 10+(+)。至数据截止（2021.8.27），接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗的193例患者可评估疗效。全人群（IHC50+和/或FISH5+）组ORR为32%，mPFS为5.3个月，高阈值人群（IHC90+和/或FISH10+）亚组ORR 49%，mPFS 7.1个月，低阈值人群（非IHC90+和/或FISH10+亚组）ORR仅9%，mPFS 2.8个月。联合治疗的安全性与既往研究一致。治疗相关不良反应（TRAEs）发生率84%，治疗相关≥3级AE发生率20%，治疗相关严重不良事件（SAE）发生率7%。奥希替尼治疗疾病进展后，高阈值人群（MET IHC90+ 和/或 FISH10+）可从联合治疗中获益。

微信图片_20221215142652.png EGFR TKI耐药治疗进展年终盘点1142.png

Teliso-V^[6]： Teliso-V是一个first-in-class抗c-MET的抗体偶联药物（ADC），可将细胞毒性有效载荷传递到c-MET过表达肿瘤细胞上。本次公布Ib期队列E结果，探索Teliso-V联合奥希替尼在奥希替尼治疗失败的c-MET过表达的非鳞NSCLC中更新的安全性结果和初步疗效结果。其中Teliso-V 1.6mg/kg剂量组和1.9mg/kg剂量组分别入组7名和18名患者。24名可评估疗效患者中，ORR为50%，DCR为75%。Teliso-V联合奥希替尼的安全性和有效性数据显示联合治疗耐受性良好，对比Teliso-V单药没有观察到新的安全性信号。该队列招募仍在进行中。

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以化疗为基础的联合治疗探索

ORIENT-31^[7]: ORIENT-31是一项随机、双盲、III期研究，评估信迪利单抗±IBI305（贝伐单抗类似物）+化疗对比化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的局晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。第一次中期分析显示，与化疗（C组）相比，信迪利单抗+IBI305+化疗（A组）可显著改善患者PFS，A组 vs C组（PFS HR 0.464, P＜0.0001）^[8]。今年ESMO大会公布其第二次中期分析结果。中位随访13.1个月，与C组相比，B组可改善EGFR TKI治疗进展后EGFR突变非鳞状NSCLC患者的PFS(中位PFS: 5.5m vs 4.3m HR 0.72），达到预设的优效性标准。总生存期（OS）结果尚不成熟。三组治疗期间出现≥3级AE发生率分别为 59.5%、46.2% 和 56.9%。未发现新的不良事件。

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CheckMate722^[8]: CheckMate722研究是一项随机、开放标签3期研究，探索在EGFR突变转移性NSCLC接受EGFR TKIs治疗进展的患者中纳武利尤单抗+化疗对比化疗的疗效和安全性。在294例EGFR突变NSCLC患者中，纳武利尤单抗+化疗组的中位PFS为5.6m，化疗组的中位PFS为5.4个月 (HR=0.75), 两组之间没有统计学差异。纳武利尤单抗+化疗组的中位OS为19.4个月，化疗组为15.9个月（HR=0.82）。在接受纳武利尤单抗治疗的患者中，45%的患者报告了3-4级治疗相关不良事件，而在化疗组为29%。

微信图片_20221215142702.png 微信图片_20221215144255.png

CHRYSALIS-2研究^[9]：CHRYSALIS-2研究中的LACP队列（Lazertinib,Amivantamab,卡铂,培美曲塞）入组经EGFR TKI治疗进展或最后治疗为EGFR TKI治疗的患者（最多3线治疗）EGFR突变NSCLC。入组20名患者，中位治疗线数为2线。中位随访7.1个月，ORR为50% (95% CI,27–73)，临床获益率（CBR）为80% (95% CI,56–94)。14例奥希替尼经治患者，5例评估为部分缓解（PR），6例评估为疾病稳定（SD），2例评估为疾病进展（PD），1例未参与评估。75%的患者仍在接受治疗，中位缓解持续时间、无进展生存期和总生存期目前无法估计。AE多为1-2级，与EGFR和MET抑制剂相关的AE与既往报道的Amivantamab联合 Lazertinib的AE数据一致，没有发现新的安全信号。

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专家点评

于雁

内科教研室主任、博士生导师

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
黑龙江省抗癌协会常务理事
黑龙江省医学发展基金理事
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会常委
中国医疗保健国际交流会肿瘤姑息治疗与人文关怀委员会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会委员
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会主任委员
黑龙江省医学会癌症姑息息治疗委员会主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
黑龙江省医学会肺癌专业委员会副主任委员
黑龙江省保健国际交流促进会肺癌预防和规范化诊疗分会副主任委员

EGFR TKI给EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者带来了希望，同时耐药问题也随之而来。目前以奥希替尼为代表三代EGFR TKI解决了因EGFR T790M导致的耐药问题，但一代/二代EGFR TKI治疗后T790M阴性的耐药问题和三代EGFR TKI药物的耐药问题，仍是目前临床医生最为棘手的问题。

在临床工作中，面对EGFR TKI耐药的患者我们应推荐对所有经EGFR TKI治疗进展的患者进行组织再活检，识别可靶向的耐药机制和潜在的组织类型转化，组织不可及时可选择液体活检。

· 对于组织类型转化的患者，可给予该组织类型相应的化疗方案，尚不清楚同步给予EGFR TKI药物和免疫抑制剂是否可增加获益。

· 对于可靶向的耐药机制，如C797S、MET扩增、HER2扩增等，可选择针对该靶点的治疗药物，如EGFR TKI耐药后最常见的MET扩增和/或MET过表达，可选择MET TKI联合EGFR TKI治疗模式，目前这种治疗模式的TATTON研究^[10]、SAVANNAH研究^[5]及INSIHGT2^[11]研究等多项研究结果初步显示出可喜的结果，同时针对该治疗模式的注册临床研究SACHI、SAFFRON、INSIGHT2等正在进行中。

· 对于耐药机制未知的患者，以铂类为基础的化疗仍是标准治疗；但在IMPower150研究的亚组分析^[12]和ORIENT-31^[7]研究中显示化疗+免疫抑制剂+抗血管药物可改善患者的PFS，因此这种治疗模式可作为一种治疗选择；而化疗+免疫抑制剂的治疗，在ORIENT-31^[7]研究和CheckMate 722^[8]研究中得出相反的结论，因此化疗+免疫抑制剂的治疗方式还需进一步验证。

当然除了以上可及的药物，针对EGFR TKI耐药的探索仍在继续，如新型双抗类药物Amivantamab，以及目前热门的ADC药物，如HER3-Dxd和Dato-Dxd，这些药物在初步公布公布的结果中显示出一定的疗效^[9,13-14]。期待更多治疗选择和循证医学证据的出现，更好造福晚期肺癌患者，让EGFR TKI耐药的问题由“棘手”变的“得心应手”。

参考文献

1. 2022 ESMO LBA 53
2. Schoenfeld et al. Clin Cancer Res. 2020;26:2654–2663;
3. Ramalingam et al. Ann Oncol.2018; 29(Suppl8):viii740.
4. Sonia et al. N Engl J Med 2018;378:113-125.
5. 2022 WCLC EP08.02-140
6. 2022 ESMO Asia Poster 387P
7. 2022 ESMO LBA58
8. Lu S, et al. Lancet Oncol. 2022 Sep;23(9):1167-1179.
9. 2022 WCLC MA07.04
10. Hartmaier RJ, et al. Cancer Discov. 2022 Oct 20:CD-22-0586.
11. 2022 ESMO LBA 52
12. Reck M, et al. Lancet Respir Med. 2019 May;7(5):387-401.
13. Jänne PA, et al. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):74-89.
14. 2021 WCLC MA03.02

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