本文精选5篇在2022年11月份发表的结直肠癌领域文献。
不同方案和治疗线的RAS/RAF野生型结直肠癌抗EGFR单抗治疗耐药机制1
抗EGFR单抗治疗转移性结直肠癌（mCRC）的获得性耐药先前已通过在其他MAPK通路成员（KRAS/NRAS/BRAF/MAP2K1/EGFR ECD）获得新突变的模型进行解释，但主要是基于单药抗EGFR单抗的试验，对抗EGFR单抗联合化疗在既往未接受过治疗的患者中的耐药机制知之甚少。本研究主要探索化疗和治疗线如何影响抗EGFR单抗治疗RAS/RAF野生型结直肠癌产生的获得性耐药。
该研究通过分析来自3项大型随机试验中经ctDNA确认的RAS/BRAF/EGFR野生型mCRC患者的配对血浆样本，这些患者接受了抗EGFR单抗治疗，并且收集了配对的基线和进展时间血浆样本，在平台PlasmaSelect-R和Resolution Bio上进行ctDNA测序。3项大型随机试验包括一线治疗的203研究（入组1183例患者，其中147例患者有配对血浆样本），三线治疗的007研究（入组377例患者，其中91例患者有配对血浆样本）三线治疗的763研究（入组999患者，其中来自帕尼单抗组的331例患者有配对血浆样本）（见图1）。
针对以上可评估患者，分析已知的抗EGFR耐药突变基因，包括KRAS/NRAS/BRAF V600E/MAP2K1和EGFR ECD突变，排除基线时这些目标基因发生克隆突变的所有患者。分析中仅纳入因进展停止既往抗EGFR单抗治疗的患者。获得性突变定义为在基线时不存在，进展后样本中存在任何频率的KRAS/NRAS/BRAF/MAP2K1/EGFR的任何突变。
结果显示，与两项三线研究763和007的总和相比，在含抗EGFR单抗的一线203研究进展后的样本中，至少一种KRAS/NRAS/EGFR ECD/BRAF/MAP2K1突变的获得明显较低（9.1% [7/77] vs 46% [181/395]；P<0.001；图2A-2C）。203研究评估了所有患者中这些获得性突变的发生率，而不考虑反应或治疗时间。在这里，研究者发现细胞毒性化疗加抗EGFR单抗组的突变率为9.1%（7/77），而单独化疗组的突变率为5.7%（4/70）（图2D）。与单独使用抗EGFR单抗三线治疗后获得性突变相比，这些发生率显著降低。在随机三线007研究中，帕尼单抗治疗组和最佳支持治疗（BSC）治疗组，分别有39%（25/64）和0%（0/27）的患者出现获得性抗EGFR耐药突变（P<0.001；图2E）。其次，抗EGFR单抗已知获得性耐药突变的伴随突变（Passenger Mutations）率增加，接受抗EGFR单抗治疗的患者平均有1.4个Passenger MT ，而未接受抗EGFR单抗治疗的患者平均有0.4个Passenger MT （P＜0.001，图3A），在接受抗EGFR单抗治疗的患者中，获得RAS/EGFR/BRAF/MAP2K1突变的患者比未获得突变的患者更有可能获得额外的Passenger MT （平均2.3个 vs 0.9；P＜0.001，图3B）。此外，产生治疗耐药的一个模型是预先存在的治疗耐药亚克隆突变增殖，并最终超过治疗敏感细胞，导致治疗耐药和疾病进展。然而，与预期相反，这些亚克隆在进展时很少扩增成为克隆。基线中存在171个KRAS/NRAS/BRAF/MAP2K1/EGFR耐药基因的亚克隆突变，仅8%在进展时变为克隆性，而44%保持亚克隆性，49%在进展时不存在（图3C）。
与这一临床发现一致，对西妥昔单抗或化疗具有获得性耐药的临床前模型对替代药物具有交叉耐药，其转录组谱与上皮细胞向间质转化一致。相比之下，MAPK途径中常见的获得性耐药改变不影响对细胞毒性化疗的敏感性。
图1：三项随机临床试验示意图
图2A-E：不同随机试验中不同组别患者获得性耐药突变率
图3A-C：预先存在的耐药亚克隆在抗EGFR进展时很少扩增
结论：以上数据支持一种耐药模型，即当活性细胞毒药物联合抗EGFR单抗时，耐药的转录组机制占主导地位，单药抗EGFR单抗治疗后获得性MAPK突变占更大优势。提出的这一模型对评估由获得性MAPK突变引导的抗EGFR单抗再挑战策略的前瞻性研究具有重要意义，并进一步强调了解决耐药的转录机制的必要性。
小编说：抗EGFR单抗耐药机制的探索对于解决抗EGFR单抗再挑战的问题具有重要意义。近期发表的几篇抗EGFR单抗再挑战研究中，使用ctDNA在再挑战治疗前评估获得性MAPK突变。然而，如本文所示，ctDNA监测可能无法准确检测一线化疗联合抗EGFR单抗的耐药机制。因此，若该研究的结果得到进一步证实，在抗EGFR单抗再挑战研究/临床实践中使用的ctDNA进行指导，可能不适用早期的抗EGFR单抗治疗。此外，与ctDNA识别的MAPK突变数据不同，转录组耐药机制是否会复原尚不清楚，目前对这些过程的非侵入性监测尚不可行。可以假设这种转录组耐药机制将通过使用持续的细胞毒性治疗来维持，但仍需要进一步的研究。在这些关键的生物学问题得到解决之前，抗EGFR单抗再挑战的最佳时机仍不清楚。为了能够精准预测抗EGFR单抗再挑战的反应，可能需要在抗EGFR单抗治疗进展过程中对肿瘤进行全面的描述，以评估转录组和基因组的变化。
不可切除的左半RAS/BRAF野生型肝脏局限性疾病转移性结直肠癌患者的转化策略：
一项多中心队列研究2
结直肠癌(CRC)患者经常发生肝转移。根据转移发生的时间、转移性疾病的负荷和患者的身体状况，可以采用不同的治疗策略。全身性治疗(ST)是转移性疾病管理的基石。然而，在某些情况下，联合全身性治疗和手术切除可带来显著的生存获益。该多中心队列研究探索了在左半RAS/BRAF野生型CRC患者中伴肝局限性转移疾病的转化策略的有效性。该研究的主要终点是比较ST后未进行手术、ST转化后行肝脏切除术和肝脏切除后行围手术期ST的不同患者的生存结局。此外还探索了在制定治疗策略过程中，是否进行MDT讨论对患者生存结局的影响。
在2012年至2020年期间，共收集了690名符合纳入标准的患者数据。在这些患者中，有272名患者被认为符合评估条件（见图4）。其中232例患者诊断为不可切除，最终56例患者行肝根治性切除术，转化率为24.1%。与未切除的患者相比，最终可切除队列中的患者更有可能是男性（p=0.03）；最终和潜在可切除患者的原发肿瘤切除比例明显更高（p<0.001）；未切除的患者有更大的淋巴结受累（p=0.002）和更高的肝脏疾病负担（诊断时转移的比例>10，p<0.001）；此外,与潜在可切除的患者相比,未切除的患者基线癌胚抗原（CEA）>100ng/mL的比例更高。
在生存方面，总人群的中位随访时间为35.4个月（95% CI:30.6-40.2），接受ST而未进行手术的患者为33.8个月（95% CI: 26.1-41.4），最终可切除组为34.5个月（95% CI: 27.1-41.9），潜在可切除组为43.9个月（95% CI: 35.2-52.6）。
在诱导ST后接受肝切除术的患者与接受ST未进行手术的患者相比，具有显著的生存优势(Log Rank检验p<0.001)。5年总生存（OS）率分别为60.8%和11.7% (HR=0.273;95% CI:0.16-0.46;p<0.001)。前者的中位OS是后者的两倍多(79.4个月，95% CI:未达到vs. 28.0个月，95% CI: 22.14-33.93)。潜在可切除患者的5年OS率为71.1%，与未切除的患者相比，显示出显著的生存优势(Log Rank检验p<0.001.HR=0.443;95% CI:0.32-0.62;p<0.001)。中位OS为94.5个月(95% CI:49.95-139.19)。与最终可切除组相比，未观察到生存差异(Log Rank检验p=0.311。HR=0.671;95% CI:0.31-1.46;P=0.314)。
同样，最终可切除的患者与接受ST而未进行手术的患者相比，无进展生存（PFS）明显更高(Log Rank检验p<0.001)。5年PFS率分别为22.2%和6.3%(HR= 0.447;95% CI:0.32-0.63;<0.001)。最终可切除患者的中位PFS为19个月(95% CI: 14.85-23.18)，而未切除患者的中位PFS为12.4个月(95% CI:10.75-14.02)。潜在可切除患者的5年PFS率为25.7%，中位PFS时间为24.3个月(95% CI: 15.27-33.35)。尽管与未切除的患者相比显著升高(Log Rank检验p <0.001.HR= 0.605;95% CI:0.49-0.75;p<0.001),但与最终可切除组患者相比，PFS无差异(Log Rank检验p=0.305. HR=0.782;95%CI: 0.49-1.25;p=0.306)（见图5）。
另外，经MDT讨论后制定治疗策略的患者与未经MDT讨论的患者相比， 5年OS率有改善（未切除的患者14% vs 0%；最终可切除的患者1.9% vs 60%;在48个月时，潜在可切除患者的生存率为75.7% vs. 60%），Kaplan-Meier分析显示，仅在潜在可切除组中显示出显著差异（未切除患者的Log Rank检验p=0.641；最终可切除组P=0.743；潜在可切除组P= 0.012）。（见图6）
图4：病人选择与入组流程图
图5：不同治疗组的Kaplan-Meier曲线.
(A) 5-year OS; (B) 5-year PFS.
图6：是否经MDT讨论的5年OS Kaplan-Meier曲线
(A) 未切除患者；(B)最终可切除的患者；(C)潜在可切除的患者
总体而言，在左侧RAS/BRAF野生型结直肠癌伴肝转移患者中，抗EGFR单抗联合化疗作为一种转化治疗策略被证实可提供生存益处。在诊断时被认为不适合手术的患者和可切除患者手术后经围手术期全身治疗有相似的生存结局。
小编说：对于结直肠癌肝转移，有20%为初始可切，80%为初始不可切。对于初始不可切除的患者，研究结果发现，通过转化治疗，部分患者可以获得再次切除的机会。这部分患者同样可以获得很好的疗效。所以，对于初始不可切除的患者，主要治疗目标是努力争取获得手术切除的机会。此时，选择高缓解率的转化治疗方案就显得尤为重要。对于RAS野生型的患者，可以选择化疗联合抗EGFR单抗治疗，缓解率高达70%，R0切除率达34%，手术切除率达46%，切除的可能性提高至60%。对于RAS突变型患者，可使用化疗联合贝伐珠单抗的方案。对于转化治疗反应性的患者，在能做到R0切除的情况下，若通过继续化疗，能取得肿瘤发大范围缩小，手术时能够减少切除肝脏体积，保留更多肝体积，则选择继续化疗，使患者出现复发时有更多治疗机会！
HGCSG1801研究方案：一项FOLFIRI联合阿柏西普二线治疗抗EGFR单抗难治性转移性结直肠癌患者的多中心、前瞻性、Ⅱ期试验3
RAS/BRAF野生型mCRC患者的一线化疗方案通常为细胞毒药物（如FOLFOX和FOLFIRI）联合抗EGFR单抗。当抗EGFR单抗联合化疗发生进展时，抗血管生成抑制剂可作为二线治疗方案。尽管随机对照试验表明，抗血管生成抑制剂[贝伐珠单抗，雷莫卢单抗，和阿柏西普 (AFL)]联合FOLFIRI方案可带来生存获益，但对于一线抗EGFR单抗治疗难治性的mCRC，目前还没有临床研究证明在二线化疗中加入分子靶向药物的有效性。该研究旨在探讨FOLFIRI联合AFL治疗奥沙利铂与抗EGFR单抗联合治疗难治的不可切除晚期或复发性CRC的疗效和安全性。
方法: FOLFIRI（伊立替康180mg/m2, 亚叶酸钙200mg/m2, 5-FU 400mg/m2推注, 5-FU 2400 mg/m2/46h持续静脉滴注）和AFL（4mg/kg）每2周给药一次，直至出现进展或不可耐受的毒性。主要终点为6个月PFS率，次要终点为OS、PFS、ORR、DCR、不良事件和相对剂量强度。同时还将探索主要/次要研究终点与以下生物标志物之间的关系，如PIGF,HGF,IL-6,IL-8等。本研究将入组41例患者。研究设计（图7）及治疗方案（图8）如下。
图7：研究设计
图8：治疗方案
本研究将前瞻性地评价FOLFIRI联合AFL治疗抗EGFR单抗难治性mCRC患者的有效性及安全性。此外,该研究还将揭示基于AFL化疗的预测性生物标志物。
在KRAS/NRAS/BRAF野生型结直肠癌患者中进行的哌柏西利联合西妥昔单抗再挑战的Ⅱ期单臂研究4
西妥昔单抗联合化疗作为KRAS/NRAS/BRAF野生型（WT）mCRC患者的标准治疗方案，不可避免也会发生耐药。耐药的机制通常是通过MEK-ERK通路中效应物的异常激活或替代信号。有丝分裂MEK-ERK通路的重新激活导致细胞周期蛋白D的表达增加，然后与CDK4/6相互作用以驱动细胞周期进程。基于此机制，推测西妥昔单抗联合细胞周期蛋白依赖激酶(CDK) 4/6抑制剂哌柏西利对KRAS WT mCRC再挑战有效。
该研究为一项单臂Simon’s 2阶段Ⅱ期临床研究，西妥昔单抗联合哌柏西利治疗二线以上的KRAS WT mCRC患者。在队列B中的患者接受以抗EGFR单抗为基础的再挑战治疗，他们之前都接受过抗EGFR单抗治疗，且疾病控制至少4个月。主要终点为4个月时的疾病控制(DCR)率。共有10例可评估患者被纳入该队列。4个月的DCR率为20%，因没有达到预先设定的4个月的DCR率（50%）而被迫停止。中位PFS为1.8个月，中位OS为6.6个月。3例患者病情稳定，但总有效率为0%。最常见的3-4级治疗相关不良事件为淋巴细胞减少和白细胞减少。（图9，图10）
该研究提示，仅使用临床标准选择抗EGFR单抗再挑战患者不足以明确哌柏西利+西妥昔单抗的疗效，需要额外的生物标志物来做进一步选择，另外计划对本研究中收集的样本进行ctDNA分析。
图9： Kaplan-Meier曲线PFS(上)&OS（下）
图10：疗效数据
SHR7390单药或联合卡瑞利珠单抗治疗晚期实体瘤的安全性和临床活性：两项I期试验的结果5
RAS-RAF-MEK-ERK级联是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导系统的关键通路之一，在细胞的生长、分化、增殖和存活中起调控作用，MEK（MEK1和MEK2）是RAS-RAF-MEK-ERK通路中的关键酶，已被公认为癌症治疗的重要靶点。MEK抑制剂作为单一疗法或联合疗法已被广泛研究。临床前研究表明，MEK抑制剂可增加T细胞向肿瘤的浸润，增强抗肿瘤作用, MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合可能会有协同和持久的疗效。SHR7390是一种新型的选择性小分子MEK1/2抑制剂。卡瑞利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂，在多种实体瘤中作为单一治疗或联合治疗均显示出临床效益。本报告中，提出了两项I期试验的结果，以评估SHR7390单药治疗晚期实体瘤患者（SHR7390单药治疗试验）或SHR7390联合卡瑞利珠单抗治疗难治性晚期或转移性晚期实体瘤患者的耐受性、安全性和初步抗肿瘤活性。患者接受SHR7390单独或联合固定剂量的卡瑞利珠单抗（每2周200mg）进行加速滴定方案，以确定最大耐受剂量（MTD）。根据剂量递增阶段的安全性和耐受性，确定了扩展的推荐剂量。主要终点是剂量限制毒性（DLT）和MTD。
在SHR7390单药治疗试验中，入组16例患者，中位随访时间2.3个月。主要肿瘤类型为CRC（n=8，50%）. 3例1.0mg队列中的患者报告了DLT, MTD为0.75 mg。4例患者（25.0%）发生了3级治疗相关不良事件（TRAEs）。所有患者均无客观缓解。在SHR7390联合试验中，入组了22例CRC患者，中位随访时间5.9个月。1例0.5 mg队列中的患者报告了DLT, MTD未达到。3级TRAEs 8例（36.4%），最常见的为皮疹（n=4）。1例发生5级TRAE（颅内压升高）。5例患者（22.7%）实现部分缓解，中位持续缓解时间（DOR）13.4个月（95% CI 8.1至未达到）。3例（13.6%）病情稳定，11例（50.0%）病情进展(表4)。5例患者（22.7%）实现部分缓解，其中MSS/MSI L型和BRAF突变型肿瘤1例，MSS/MSI L型和BRAF野生型肿瘤1例，MSI H型肿瘤3例均为1例。DCR达36.4% （95% CI 17.2-59.3) （见图11）。图12所示为肿瘤大小的减小。中位PFS为2.0个月（95% CI 1.1-10.1），未达到中位OS（见图13）。
图11：SHR7390单药治疗试验和SHR7390联合试验
图12：在SHR7390联合试验中，个体患者的直径总和较基线变化最大
图13：在SHR7390联合试验中，客观缓解(1-5号)或疾病稳定(6-8号)的患者的肿瘤评估和随访时间
总体而言，SHR7390 0.5 mg联合卡瑞利珠单抗显示出可控的安全性。初步的临床活性不考虑MSI和BRAF状态。
本期关键信息总结：
1. 当活性细胞毒化疗联合抗EGFR单抗时，耐药的转录组机制占主导地位，单药抗EGFR单抗治疗后获得性MAPK突变占更大优势。
2. 在左半RAS/BRAF野生型结直肠癌伴肝转移患者中，抗EGFR单抗联合化疗作为一种转化治疗策略被证实可提供生存益处。转化治疗后可切除和可切除后行围手术期治疗有相似的生存结局。
3. FOLFIRI联合AFL对抗EGFR单抗难治性mCRC患者有重要临床意义
4. 哌柏西利+西妥昔单抗再挑战未获得预期疗效，可能需要临床指标以外的其他生物标志物来进一步筛选人群
5. SHR7390单药或联合卡瑞利珠单抗在晚期实体瘤中显示出初步的疗效与安全性，期待进一步研究数据
参考文献
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[2] Stefano Granieri, et al. Conversion Strategy in Left-Sided RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer Patients with Unresectable Liver-Limited Disease: A Multicenter Cohort Study. Cancers (Basel). 2022 Nov 9;14(22):5513. doi: 10.3390/cancers14225513. PMID: 36428606
[3] Hiroshi Nakatsumi, et al. Study protocol for HGCSG1801: A multicenter, prospective, phase II trial of second-line FOLFIRI plus aflibercept in patients with metastatic colorectal cancer refractory to anti-EGFR antibodies. Front Oncol. 2022 Nov 9;12:939425. doi: 10.3389/fonc.2022.939425. PMID: 36439491
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[5] Xiao-Li Wei, et al. Safety and Clinical Activity of SHR7390 Monotherapy or Combined With Camrelizumab for Advanced Solid Tumor: Results From Two Phase I Trials. Oncologist, 2022 Nov 18; oyac225; doi:10.1093/oncolo/oyac225. PMID:36398872
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