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Dang——Dang——Dang——敲响EGFR ex20ins 检测的钟

2022年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

「抓住」检测的患者和时机，才能「安排」更合适的EGFR ex20ins治疗方案

肿瘤治疗早已开启「精准打法」，作为「巨头」的EGFR突变靶向治疗自然也已进入细分亚型,分类而治的阶段。

早在第17届肺癌高峰论坛专家共识三就明确提出:需要细分EGFR敏感突变的两个亚型(EGFR Ex19del和L858R)和是否伴有脑转移,分别给与不同的治疗^[1]。EGFR Ex20ins 作为仅次于EGFR Ex19del和L858R突变的EGFR突变第三大类型^[2]，同样值得被重点关注。

三大特点让EGFR Ex20ins成为目前临床管理中「老大难」

高异质性

EGFR Ex20ins不同突变在插入突变的位置（分布在D761-C775之间），插入突变的长度（1-7个氨基酸）以及插入突变的序列都具有较大的差异。目前已报道超过120种EGFR ex20ins突变亚型^[3,4]。

空间结构多样

多数EGFR 20号外显子插入突变发生在C-螺旋后的环内, EGFR ex20ins突变会改变αc-螺旋和磷酸结合环(P-环)的构象,形成空间位阻导致药物结合口袋的整体口袋变小。

多为非敏感突变

除了A763_Y764insFQEA和A763_Y764insLQEA之外,绝大多数EGFR Ex20ins突变类型对于第1/2/3代EGFR-TKI不敏感,被称为EGFR Ex20ins难治性突变^[5]。

所幸随着对EGFR Ex20ins的重视，NCCN指南也已经将其作为一种新的亚型提出^[6]。

「快、准、狠」，找出人群中的EGFR Ex20ins

一项回顾性分析结果显示^[7]，接受EGFR 检测的患者生存率较未接受检测的患者有升高趋势。提示及时和准确检测EGFR 20外显子插入突变有助于指导患者接受合适的治疗方案，改善治疗结果。

图1.非鳞NSCLC从1L治疗开始的中位OS(月)

因EGFR Ex20ins的高异质性，结构多样，既往检出率较低。因此，及时和准确地识别出哪种类型患者、什么时候该进行检测则成为了临床医生尤为关注的问题。

细说国内外指南推荐的检测时机和检测人群

国外指南大多建议对所有含腺癌成分或无法排除腺癌成分的样本进行EGFR突变检测。不吸烟的转移性鳞状细胞癌患者可考虑进行EGFR突变检测。

NCCN^[6]

标志物检测中,将敏感EGFR突变阳性更新为EGFR突变阳性及EGFR ex20ins阳性两部分；
建议对转移性非鳞NSCLC或NSCLC NOS患者进行EGFR突变检测；
建议在含腺癌成分的混合鳞状细胞肺样本(如腺鳞癌NSCLC)或不能排除腺癌成分的样本中进行EGFR突变检测；
对于不吸烟的转移性鳞状细胞癌患者,可考虑进行EGFR突变检测；
对诊断活检或手术切除样本进行EGFR突变检测，以确保突变结果可用于IIB-IIIA期或高危IB-IIA期NSCLC患者的辅助治疗决策。

ESMO^[8]

不建议对确诊为鳞状细胞癌患者进行EGFR和ALK检测，除非特殊情况下,如从未/曾经轻度吸烟者或长期戒烟者；
若可以,多通路检测(NGS)更佳。

IASLC/CAP/ AMP^[9,10]

选择EGFR靶向TKI治疗患者应采用EGFR分子检测,不应根据临床特征排除肺腺癌患者的检测。适用于晚期(III期和IV期)肺癌患者。

国内指南同样建议所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征常规进行EGFR突变检测。另外，对于经证实为非腺癌的晚期NSCLC患者可推荐进行靶分子基因检测。检测应该足够全面，能够检测到所有EGFR 20外显子插入。

CSCO非小细胞肺癌诊疗指南^[11]

可手术I~III期NSCLC：术后II/III期非鳞癌进行EGFR突变检测，指导辅助靶向治疗；
不可手术III期及IV期NSCLC：对非鳞癌组织标本进行: EGFR突变检测；
不吸烟、经小标本活检诊断鳞癌或混合腺癌成分的患者建议EGFR突变检测。

中华医学会肺癌临床诊疗指南^[12]

含腺癌成分的NSCLC,无论其临床特征(如吸烟史、性别、种族或其他等),应常规进行EGFR突变检测。

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南^[13]

拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌(或包括含腺癌成分的NSCLC)患者治疗前需进行靶分子基因检测；
经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者可推荐进行靶分子基因检测；
有条件的实验室推荐对初治患者使用二代测序对NSCLC的所有必检和扩展靶点基因进行筛选,对于EGER TKI耐药患者也推荐二代测序检测,以全面地查找耐药原因。

小结

EGFR Ex20ins突变是一种不同于经典突变的难治性亚型，是目前临床管理中的难题。国内外指南均强调了检测EGFR Ex20ins的必要性。尽管目前中国现有靶向药物对于EGFR Ex20ins的疗效有限，但治疗方案的探索从未停止。莫博赛替尼（Mobocertinib）和Amivantamab已获得美国FDA批准并获得NCCN指南推荐。期待这些特异性药物中国患者能早日可及，相信这一天的到来，不会太久！

参考文献

[1] 李瑞娜,张媛冬,张华.2020中国肺癌高峰论坛访谈录[J].循证医学,2020,20(3):135-144.DOI:10.12019/j.issn.1671⁃5144.2020.03.002.

[2] Fang W, Huang Y, Hong S, et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer[J]. BMC Cancer, 2019, 19(1):595

[3] Yang G, Li J, Xu H, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study. Lung Cancer. 2020;145:186-194. doi:10.1016/j.lungcan.2020.03.014

[4] 杨广建,王燕.表皮生长因子受体基因20号外显子插入突变型非小细胞肺癌的治疗现状与展望[J].中华肿瘤杂志,2020,42(1):22-29.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2020.01.003.

[5] 周文盛,张伟,韩宝惠.EGFR基因20外显子插入突变在非小细胞肺癌的研究及其进展[J].中国肺癌杂志,2020,23(2):118-126.DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2020.02.07.

[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-small cell lung cancer, version 5.[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2021.

[7] Lee DH, Tsao MS, Kambartel KO, et al. Molecular testing and treatment patterns for patients with advanced non-small cell lung cancer: PIvOTAL observational study. PLoS One. 2018;13(8):e0202865. Published 2018 Aug 27.

[8] Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [published correction appears in Ann Oncol. 2019 May;30(5):863-870]. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv192-iv237.

[9]Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med. 2018;142(3):321-346.

[10]Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology [published correction appears in J Thorac Oncol. 2013 Oct;8(10):1343]. J Thorac Oncol. 2013;8(7):823-859.

[11]中国临床肿瘤学会指南工作委员会(CSCO).非小细胞肺癌诊疗指南2022 [J].人民卫生出版社,2022

[12]中华医学会肿瘤学分会, 中华医学会杂志社. 中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(23):35.

[13]中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(4):10.

审批编号：VV-MEDMAT- 78329
获批日期：2022 年 11 月

责任编辑：肿瘤资讯-Echo
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal

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