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复发难治性FL患者病例分享：后线用药难题如何抉择？林普利塞三线使用获14月+PFS

2022年12月13日

滤泡性淋巴瘤（FL）是由成熟B淋巴细胞恶性增殖形成的淋巴瘤类型，其生物学行为和治疗具有很强的异质性。一些患者可以进行观察无需治疗，但如发生早期进展或组织学转化可能严重缩短患者的总生存期。对于复发难治性FL的用药选择目前存在较多讨论，2022年11月9日，国内自主研发的PI3K抑制剂林普利塞（linperlisib）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，为国内FL患者带来全新用药选择，本期病例分享带来一例多次复发的FL病例患者，三线入组林普利塞临床研究获得14月+PFS，获益显著。

专家介绍

李志峰

主任医师、硕士生导师

厦门大学附属第一医院主任医师硕士生导师
厦门大学血液病学系淋巴瘤诊疗中心副主任
中国老年医学学会血液学分会委员
中国滤泡淋巴瘤工作组委员兼秘书
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
福建医学会血液学分会白细胞疾病学组委员
福建省医师协会造血干细胞移植学组委员
擅长淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等血液恶性肿瘤的诊治和造血干细胞移植

病例分享

病例基本情况

基本信息：患者，女，59岁，因主诉“右颈淋巴结肿大1年余” 于2018年7月入院。
现病史：1年前无意中发现右侧颈部淋巴结肿大，最大约3cm，压之不痛，无发热、消瘦。未重视。1月前外院淋巴结彩超示：双侧颈部、腋窝、腹股沟多发淋巴结肿大。淋巴结活检示滤泡性淋巴瘤1-2级。
体格检查：双侧颈部、腋窝、腹股沟多发淋巴结肿大，最大约2×2cm，局部融合，边界清，无压痛。肝肋下未触及，脾肋下6cm，质中，无压痛。
实验室检查：
血常规: WBC 16.58×109/L，L 12.82×109/L，M 0.37×109/L，Hb 112g/L，PLT 98×109/L。原幼淋 2%；生化检查： LDH 158U/L；B2MG 3188ng/ml；HBV-DNA 阴性。
骨髓检查：
骨髓形态：骨髓增生活跃，成熟淋巴细胞占82.5%，偶见幼淋；骨髓流式：可见异常B淋巴细胞44.8%，符合CD5-CD10+小B细胞淋巴瘤；骨髓活检：（右侧髂后）结合形态、免疫组化及病史，符合滤泡性淋巴瘤累及骨髓。免疫组化结果： CD3（T细胞+），CD20（较多+），CD21（局灶弱+），Ki-67（15%+），CD10（+），Bcl-6（-），Bcl-2（+）。
病理检查：（左颈部淋巴结）非霍奇金淋巴瘤-滤泡性淋巴瘤，3a。累及结外脂肪组织。免疫组化结果：CD20（+），CD3（背景T+），CD10（+），CD21（FDC+），Bcl-2(+)，Bcl-6(+)，Ki-67(40%+)，CD38（-），CD5（背景T+），CD23（-），CD19（+），CyclinD1(-)。

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淋巴结病理活检检查结果

辅助检查：PET-CT检查示滤泡性淋巴瘤累及全身广泛淋巴结，脾脏、骨髓浸润；肝脏体积增大，肿瘤累及待排，建议治疗后复查。

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2018.7 PET-CT检查结果

双颈部、双腋窝、双肺门、纵膈、肠系膜、腹膜后、盆腔、双腹股沟多发大小不一结节影；脾脏增大，约占10个肋骨单元，代谢升高（SUVmax 3.4，SUVav2.6）。全身骨髓代谢弥漫性轻度升高
临床诊断：滤泡性淋巴瘤(3a级，IVA期，FLIPI-1：3分，高危； FLIPI-2：3分，高危； PRIMA-PI 高危) ；可疑肝脏、脾脏累及，合并骨髓累及；LMR 34.65 (>0.52 高危)。

治疗过程

患者因外地医保、经济原因和顾虑未遵嘱治疗。2019.5.22行彩超检查，显示肝右肋下斜径约20.6cm，脾厚约6.2cm，长约18.0cm，腹膜后淋巴结转移4.9×2.7cm，右颈淋巴结4.0×1.8 cm，左颈淋巴结3.1×1.6 cm，右腋窝淋巴结3.3×2.5 cm，左腋窝淋巴结3.1×1.2 cm，右腹股沟2.4×1.1 cm，左腹股沟4.7×1.8 cm。2019.6.26因摔倒后右上腹疼痛就诊，复查CT示：双颈部、双锁骨上、双腋窝、双肺门、纵膈多发淋巴结肿大，最大直径4.2cm；右侧胸腔少量积液；肠系膜、腹膜后、盆腔、双腹股沟多发大小不一团块影，结节影，部分相互融合，较大者最大直径约为6.9cm；盆腔少量积液。

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2019.6 腹部CT

自2019.6.29开始接受R2化疗，4个疗程。2019.7.20行彩超检查，腹膜后淋巴结增大。2019年9月17日患者颈部淋巴结增大。二次病理检查示：（颈部淋巴结）非霍奇金滤泡性淋巴瘤，3a；免疫组化：CD3（-），CD20（弥漫+），CD21（显示增生的FDC网），KI-67（60%+），CD10（+），BCL2（+），BCL-6（+），MUM1（散在+），CD38（强阳性细胞数减少），CD5（-）；原位杂交：EBER（-）。二代测序：KMT2D、Bcl-2 突变。2019.11.7行彩超检查，显示颈部、腋窝、腹股沟淋巴结增大。随后于2019.11.7给予BR化疗，4个疗程。2019.12.6行彩超检查，双颈部、双腋窝、双腹股沟、腹膜后淋巴结缩小。

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2019.5.22、2019.7.20、2019.11.7、2019.12.6彩超结果对比

2020年3月患者出现明显腹胀，CT检查示颈部淋巴结增大。于2020.3.17接受林普利塞治疗（80mg qd口服）。

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2020.3.13CT结果

治疗25天（2020.4.11）患者出现无明显诱因右胸前区痛，无发热、咳嗽，少许咳痰，伴白粘痰。2020.4.13胸部CT检查提示肺部感染，立即停用林普利塞，给予抗感染治疗后复查CT好转。2020.6.2起重新口服林普利塞（由原剂量80mg/d减量为60mg/d），疗效评估：患者症状改善，部分缓解（PR）。

患者维持PR至2021.6.11，复查CT示肺部感染，淋巴结较前增大，疗效评估为疾病进展（PD）。给予抗感染治疗（头孢哌酮钠舒巴坦钠+伏立康唑）以及CEOP化疗后肺部炎症吸收好转，双肺结节减小，淋巴结较前相仿。2021.7.26，复查CT示：双肺粟粒及小结节较前增大、增多，转移淋巴结增大。遂将CEOP方案调整为RCEOP治疗并予以莫西沙星+伏立康唑抗感染治疗，患者双肺结节和淋巴结无增大，疗效评估疾病稳定。2021.12.23患者再发左颈淋巴结肿大，2022.1.12 MRI示左耳后和左腋窝淋巴结肿大，纵膈和腹膜后淋巴结同前，病理检查：（左颈淋巴结）非霍奇金滤泡性淋巴瘤，3a，累及淋巴结被膜外脂肪组织。后续治疗讨论、尝试中。

病例亮点

患者最初诊断为滤泡性淋巴瘤(3a级，IVA期，FLIPI-1：3分，高危； FLIPI-2：3分，高危)，因种种原因最初未能及时接受治疗。至首次确诊近1年后首次接受治疗，一线治疗采取晚期FL标准治疗方案，即基于CD20单抗利妥昔单抗与来那度胺的R2方案，但患者仅治疗不到3个月便出现次进展，属于典型POD24患者，即自接受一线化疗开始的24个月内出现疾病进展。二次病理时Ki-67已升高至60%+，二线治疗调整方案为利妥昔单抗联合苯达莫司汀BR化疗，4个疗程后再次进展。

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诊疗过程

2020.3.17给予林普利塞治疗，因肺部感染于2020.4.13停用，给予抗感染治疗后再次使用林普利塞治疗，获得PR。虽然该患者因肺部感染而中断治疗，但在对症支持及减量后持续用药仍能获益，并最终得到14个月+PFS，证明了林普利塞优异的疗效及可控的安全性。作为一种口服用药，林普利塞的使用较传统化疗方案更为方便，患者治疗依从性高，且更符合当下多地疫情频发的情况，较易进行临床管理。
2022年11月9日，林普利塞作为我国首个PI3Kδ抑制剂正式获批上市，更多FL淋巴瘤患者迎来全新用药选择，有望在后线获得更长PFS，延缓进展，获得更长生存。

专家点评

徐兵

主任医师，教授，博士生导师

二级主任医师、教授、博士生导师，
国务院特殊津贴专家
福建省突出贡献中青年专家
厦门大学血液病学系主任，厦门大学血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院院务委员、血液科主任兼内科教研室主任、内科规培基地主任
中国医师协会血液科医师分会常委
中国老年医学会血液分会副会长兼白血病工作委员会主委
中国滤泡淋巴瘤工作组组长
中国抗癌协会血液肿瘤和淋巴瘤专业委员会常委

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，近年来，随着多种新疗法的问世，FL患者的生存得到改善，但目前还不能被完全治愈，无论是放疗、化疗还是靶向治疗，FL患者均会面临复发风险，并且复发间隔时间会不断缩短。
该病例患者为早期疾病进展（POD24）患者，且多线复发。该类患者整体预后相对较差，目前尚无标准治疗方案。PI3K作为抗肿瘤治疗的新星，一直是药物开发的重点。PI3K抑制剂的获批上市为临床医生和患者带来了更多用药选择，但同时带来了新的问题——副作用管理。
林普利塞作为我国自主研发的PI3K抑制剂，引入吗啉基为铰链结合基团，进一步深入PI3Kδ蛋白嵌合口袋，增强与PI3Kδ的结合特异性，而甲磺酰胺结构的加入大大提高了对PI3Kδ的靶向选择性。巧妙的结构设计，使得林普利塞对PI3Kδ的选择性远高出其他三种亚型选择超30倍^[1]，大幅降低了因抑制其他亚基而易出现的高血糖、高血压及贫血等不良反应。2022年EHA会议上公布的林普利塞Ⅱ期研究数据显示^[2]，林普利塞治疗复发难治性 FL患者mPFS为13.4个月， 6个月和12个月OS率分别达到97.6% 和91.4%。
本病例患者多线进展后接受林普利塞治疗，淋巴结出现明显缩小，获得PR，为患者在三线治疗赢得了超过1年的PFS。治疗期间虽然出现了肺部感染的不良事件，但后续经过对症控制与减量后获得缓解，直至疾病再次进展。临床中实践中，对于治疗相关不良事件管理，可考虑预防性使用药物或通过对症支持进行管理。

参考文献

[1] Vanhaesebroeck B, et al. PI3K inhibitors are finally coming of age. Nature Reviews Drug Discovery. 2021. doi:10.1038/s41573-021-00209-1
[2] Tingyu Wang, et al. A Phase Ⅱ Study Of A Selective PI3Kδ Inhibitor YY-20394 In Patients With Relapsed Or Refractory Follicular Lymphoma.2022 EHA Abstract EP792.