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合适的EGFR-TKI序贯治疗策略辅以T790M检测率的提高，延长NSCLC患者生存！

2022年12月12日

表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的关键药物。目前的一线治疗策略主要有两种：一线奥希替尼和一线1/2代EGFR-TKIs治疗出现T790M耐药后序贯奥希替尼。预防获得性耐药的发生被视为一项关键的治疗策略，而一线奥希替尼治疗后耐药的治疗策略仍然有限。对于1/2代EGFR-TKIs治疗后发生T790M耐药的患者，序贯奥希替尼治疗被认为是一种简单有效的治疗方法。已有多项研究表明，1/2代EGFR-TKIs序贯奥希替尼的治疗策略改善了EGFR突变NSCLC患者的生存^[1-4]，但大多为单臂研究，很少有证据表明哪种EGFR-TKI序贯治疗方案更合适，而且现实世界中T790M突变的检测存在困难，影响EGFR-TKI序贯治疗策略的有效实施。本文将围绕EGFR-TKI序贯治疗和T790M突变检测两个方面进行阐述，以期改善EGFR突变NSCLC患者生存预后。

合适的EGFR-TKI序贯治疗策略

可提高患者生存

一项来自香港玛丽医院的回顾性队列研究^[5]，在临床特征、耐药机制和疾病进展治疗方面偏差较小的队列中，比较了三种最常用的EGFR-TKIs(即阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼)序贯奥希替尼治疗的反应，作为GioTag^[2]、UpSwinG^[3]等单臂研究的补充，将有助于了解这些EGFR-TKIs在真实世界中的治疗效果，尤其是对于总生存期(OS)的疗效。

共纳入155例经EGFR TKI治疗后出现T790M进展患者，其中分别有101例(65.2%)、38例(24.5%)和16例(10.3%)患者接受吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼初始治疗。主要终点是OS，次要终点包括EGFR-TKI一线治疗时的PFS(PFS1)和至第二次疾病进展的时间(PFS2)，即从EGFR-TKI一线治疗到下一线治疗期间的客观肿瘤进展或全因死亡的时间。

结果显示，与使用吉非替尼或厄洛替尼的患者相比，一线使用阿法替尼的患者OS显著延长，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼组患者的中位OS(mOS)分别为44.6个月，48.6个月和59.2个月。阿法替尼相比吉非替尼的风险比(HR)为0.407(95%CI：0.176-0.943,p=0.036),阿法替尼相比厄洛替尼的风险比(HR)为0.739(95%CI：0.176-1.251,p=0.261)，结果有利于阿法替尼 (图1)。

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图1. 一线使用不同EGFR-TKI患者的OS

阿法替尼组的中位PFS1长于吉非替尼或厄洛替尼组。分别为18.8个月(CI=8.2-29.4)、10.4个月(CI=8.4-12.4)和13.0个月(CI=11.5-14.5)；阿法替尼组的中位PFS2也长于吉非替尼或厄洛替尼组，分别为38.1个月(CI：18.1-58.1)、25.5个月(CI：18.4-35.6)和24.1个月(CI：13.0-35.2)。但三组之间的PFS1和PFS2差异均未达到统计学显著性。 (图 2)； (图 3)。

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图 2.不同EGFR-TKI一线治疗患者的PFS

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图 3.不同EGFR-TKI治疗患者至第二次疾病进展的时间

本研究表明，与一线使用其他EGFR-TKI相比，一线阿法替尼序贯奥希替尼治疗出现T790M突变的疾病进展，表现出明显更长的OS。

如何提高T790M的检出率

对于1/2代EGFR-TKIs治疗失败的EGFR突变NSCLC患者，最常见的获得性耐药机制是外显子20的Thr790Met(T790M) 点突变，可在约一半的1/2代EGFR-TKIs耐药患者中发现。在分析T790M突变时，需要使用“再活检”从复发部位获取组织学标本。然而，在进行再活检时存在一些问题，例如难以进入复发部位以及患者因侵入性手术而排斥。目前，用于识别T790M突变的液体活检方法已经可以解决这些问题。然而，液体活检对T790M突变的检测灵敏度相对较低，很难将液体活检方法应用于所有耐药患者，那么，如何提高T790M突变的检出率呢？

再活检时获取组织学或细胞学样本可能提高T790M突变的检出率

一项前瞻性、多中心、观察性研究，纳入2017年2月至2019年1月共194例EGFR突变的NSCLC患者，旨在探索日本临床实践中再活检的细节^[6]。主要终点是使用cobas EGFR突变试验(版本2)对组织学和细胞学样本进行再活检的实施率和T790M突变检测的一致性。

共120例患者对EGFR-TKI产生了获得性耐药，其中109例患者进行了再活检，总成功率为67.9%(74/109)，组织学、细胞学和液体活检组的再活检成功率分别为81.3%、66.7%和43.8%。在组织学和细胞学样本中，T790M突变检测的阳性一致率和阴性一致率均为90.9%。

总的来说，在1092接受首次再活检的患者中，有41例(37.6%)患者确定了T790M突变。在接受第二次再活检的7例患者中，细胞学检测发现 2 例(28.6%)患者存在T790M突变。最终43例患者(43/109，39.4%)确定存在T790M突变(表 1)。

表 1.再活检结果汇总

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该研究表明，在临床实践中再活检是可行的，再活检时获得组织学或细胞学样本可能有助于提高T790M突变的检出率。

预测T790M突变的标志物

既往有研究表明，再次进行活检可将T790M的检出率从36%提高到80%，从45%提高到67%^[7-8] ，但组织再活检也增加了对患者进行侵入性手术的次数，液体活检也是一种再活检的可选方案，对患者的侵入性较小，但目前T790M检出率较低。另外，液滴数字聚合酶链式反应(ddPCR)是另一种提高T790M检测灵敏度的方法，但在日常临床实践中，使用ddPCR是不合理和不切实际的，因此，在1/2代EGFR-TKIs一线治疗后，开发其他方法来提高T790M检测率仍然很重要。

来自日本的一项多中心回顾性队列研究^[9]，纳入2015年01月01日至2017年03月31日期间在日本阪神肿瘤临床问题评估小组(HOPE)所属9家医疗机构确诊的287例IV期EGFR敏感突变的非鳞状NSCLC患者，并且接受了吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼作为一线治疗，根据初始治疗前的患者背景，使用分类和回归树(CART)评估预测T790M突变的标志物。

结果显示：共有225例患者在一线EGFR-TKI治疗后疾病进展(PD)，其中166例通过组织或血浆进行了再活检，排除背景数据缺失的患者后，147名患者进行CART法分析。CART根据与获得性T790M突变密切相关的变量(年龄、细胞角蛋白19片段(CYF)、白细胞计数(WBC)、肝转移和乳酸脱氢酶(LDH))确定了三个不同的患者组，ROC曲线下面积(AUROC)为0.77(95%CI：0.69-0.84)(图4a)。虽然根据 T790M 的频率对三组进行了分类，但发现 AUROC 较低。于是根据EGFR突变类型分别分析了预测T790M突变的标志物， CART根据特定变量(白蛋白(Alb)、LDH、骨转移、胸腔积液和WBC)确定了外显子19缺失中3个不同的组，AUROC为0.81(95%CI：0.71-0.91)(图4b)。最后，CART根据特定变量(年龄、癌胚抗原(CEA)和碱性磷酸酶(ALP))确定了L858R中两个不同的组，AUROC为0.80(95%CI：0.69-0.90)(图4c)。外显子19缺失和 L858R 中最高组的检出率分别为≥80%和≥60%。

这是首次在一线EGFR-TKI治疗之前，根据患者背景，使用CART分析法预测T790M突变，以确定预测性标志物。这项研究还确定了区分EGFR突变类型的标志物，从而更准确地预测T790M突变。预测EGFR-TKI治疗失败后存在获得性T790M突变风险的患者可能有助于选择一线EGFR-TKI治疗。

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图 4. 通过CART分析预测T790M突变的标志物

(a)CART分析纳入的患者；(b)外显子19缺失；(c)L858R

总结

综上，与一线使用其他EGFR-TKI相比，一线阿法替尼序贯奥希替尼治疗出现T790M突变的患者，可显著延长患者生存。而提高T790M检测率有助于临床更快速、准确地选择一线EGFR-TKI治疗。再活检时获取组织学或细胞学样本，使用预测T790M突变的标志物均可能提高T790M检测率。

参考文献

1.Park K, et al.Lung Cancer.2019;132:126-131.

2.Hochmair MJ, et al.Future Oncol.2020;16(34):2799-2808.

3.Popat S, et al.Lung Cancer.2021;162:9-15.

4. Hsu PC,et al.Ther Adv Respir Dis.2022;16:17534666221132731.

5.Kwok WC, et al.Thorac Cancer.2022;13(14):2057-2063.

6.Koyama K, et al.Sci Rep.2022;12(1):6367.

7.Ninomaru T, et al.Thorac Cancer.2021;12(6):746-751.

8.Ichihara E, et al.Oncotarget.2018;9(50):29525-29531.

9.Tamiya M, et al.Invest New Drugs.2022;40(2):361-369.