EGFR突变在我国肺癌患者中发生率较高，自靶向药物面世以来，EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后获得了极大的改善。而EGFR 20外显子插入突变（EGFR ex20ins突变）预后不佳，一直没有有效的治疗措施。日前，Frontiers in Oncology（IF 6.244）上发表了一篇关于中国EGFR ex20ins突变NSCLC患者的真实世界研究。【肿瘤资讯】邀请该研究的主要研究人，来自河南省肿瘤医院的马杰教授、王慧娟教授，解读该研究的相关内容，探索EGFR ex20ins治疗未来。
河南省肿瘤医院临床病理中心副主任
河南省肿瘤医院临床病理中心分子病理科主任
河南省肿瘤医院临床病理中心生物样本中心主任
国家卫计委病理质控中心分子病理质控组委员
中华病理学会病理专委会分子病理协作组副组长
中国抗癌协会肿瘤专委会分子病理协作组副组长
中华肿瘤学会CSCO病理专家委员会委员
河南省肿瘤研究院基础研究所副所长
河南省肿瘤靶向基因研究中心副主任
《美国外科病理学杂志》编委
学术研究方向：肿瘤病理，分子生物，分子试验，伴随诊断
河南省肿瘤医院内科
主任医师 副教授 硕士研究生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员会 常委
CSCO患者教育专家委员会 常委
CSCO免疫治疗专家委员会 常委
国际肺癌研究会(IASLC) 会员
中国抗癌协会肺癌专委会 委员
河南省抗癌协会青年理事会 常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 副主委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委
EGFR ex20ins真实世界研究，NGS精准锁定突变
马杰教授：去年我们在临床常规检测工作中提出了一系列问题，其中就包括在EGFR突变中排名第三的EGFR ex20ins。于是我们以去年3万多例经NGS测序的NSCLC患者样本，进行了单中心回顾性研究[1]。统计了7831例EGFR突变阳性的NSCLC患者，其中129例被判断为EGFR ex20ins突变NSCLC纳入研究。
图：研究发表于Frontiers in Oncology
除了年龄、性别、转移情况等一般资料，我们也对包括点突变、插入突变、缺失突变、融合等多种变异类型的患者进行了分析。这129例患者中，我们按照既往治疗方式进行了分层，大约三分之一的患者未接受治疗，大约三分之一的患者曾接受化疗，余下大约三分之一的患者接受过其他治疗手段。可以说研究队列中包含了三个不同的群体。
在方法学上，我们采用了NGS检测，涵盖了100个以上的基因，同时以＞800X的平均覆盖深度检测了患者EGFR基因的全部外显子，对整个遗传信息的变异进行全面的分析。
EGFR ex20ins异质性高，未来研究注重近环插入
马杰教授：EGFR ex20ins突变NSCLC患者疗效不佳，这与它的结构特点、高度异质性有关系。EGFR基因的功能结构域是由18、19、20、21号外显子共同组成的以ATP结合的结构域，形象地说它像一个口袋一样，18、19外显子组成了口袋的一个口，21外显子也组成了一个口，而20外显子处于口径的部位。20外显子发生插入突变的时候，“口袋”的口径部位发生缩窄，结构变化后变得小巧而紧凑，一般的EGFR TKI很难与其进行空间结构的结合，造成了EGFR TKI对20外显子插入突变敏感性下降。另外，EGFR ex20ins突变通常能够在不高于ATP与野生型激酶亲和力的情况下激活EGFR，使得ATP竞争抑制剂失去了靶向突变体而非野生型EGFR的选择性优势。
图：研究中EGFR ex20ins的不同亚型病例数
20外显子由761-775总共15个氨基酸构成，有C螺旋（761-766）和环（766-775）两个空间结构。EGFR ex20ins的前端插入指的是C螺旋上的一些改变，有部分研究认为它对于现有EGFR TKI有一定的敏感性。而发生在环周边的插入突变会导致空间阻位效应，导致EGFR TKI敏感性下降。按照现在学术界的共识，环由前端和后端构成，772前的插入突变定义为近环插入，773到775的插入突变则定义为远环插入。两者的位置不同、序列不同、EGFR TKI的临床效果也不同，因此有必要进行区分。另外它们的发生概率也不一样，根据既往临床研究提示，近环的比例约为66%-72%、远环的比例约为27%-28%。
本次研究中129例EGFR ex20ins突变患者中我们总共发现了38种不同的突变类型，其中近环插入106例，远环插入16例（其中分别20例与7例患者在基线时存在CNS转移）。我们发现近环插入的远处转移相对比较明显，但不具有统计学意义。在未来的工作当中，我们会聚焦近端插入的改变，探索哪些患者对EGFR TKI更具敏感性，以及近端插入是否伴随其他通路改变、是否与错配修复通路有关、或是否与细胞周期通路等有关，争取为预后判断和用药决策提供依据。
进一步细分患者，近/远环插入患者治疗方式不同
王慧娟教授：EGFR ex20ins突变是EGFR突变中一个非常独特的亚型，占EGFR突变的5%到6%左右。在此次研究中，EGFR ex20ins突变发生率是3.5%，考虑主要原因是有一部分患者是术后患者，EGFR突变率可能会低于晚期NSCLC患者。EGFR ex20ins突变表现出了非常强的异质性，研究中129例EGFR ex20ins突变患者包括了38种不同的突变形式。既往我们对EGFR ex20ins突变的认识局限于前端插入，也就是发生在C螺旋端的插入，这部分患者对一代、二代、三代EGFR TKI是有效的。但实际上EGFR ex20ins突变中C螺旋之后的环的插入突变发生率是更高的。
此次研究中我们将近环定义为767-772氨基酸，远环则为773-775氨基酸，与国际上既往研究基本一致。最初我们统计分析时并没有区分近环和远环，只是对EGFR ex20ins突变最常见的亚型接受EGFR TKI或化疗的疗效进行了分析，最终发现突变发生近环的患者接受EGFR TKI的治疗效果较好，而远环的患者效果较差。即使样本量较大，但远环突变的比例比较低，本次研究中近环突变患者有106例，远环突变患者只有16例。经过进一步把患者细分为近环突变和远环突变组，我们有了更多的发现。大部分近环插入患者接受第二代或第三代EGFR TKI的获益优于化疗，而远环插入的患者则接受化疗获益更大。另外联合治疗的患者中不论是一线或后线治疗，联合贝伐珠单抗可以改善患者生存，提示抗血管生成药物对于EGFR ex20ins突变也是不错的选择。
图：接受化疗的患者mPFS为9.2个月接受EGFR-TKI治疗的患者mPFS为5.5个月
图：近环插入患者接受抗血管生成治疗具有显著的OS获益
但是近环突变患者如果合并TP53突变，EGFR TKI治疗的效果较差。因此我们本次研究一大创新点就是将患者按近环突变和远环突变分类进行疗效统计分析，有可能会对下一步制定临床治疗策略提供一定的价值。
图：TP53共突变对OS获益的影响
多种药物研发当中，Mobocertinib中国即将上市带来新希望
王慧娟教授：EGFR ex20ins突变虽然占比不高，但在中国这样一个人口基数大的肺癌群体中，患者的用药需求是非常多的。目前，FDA已经批准了Amivantamab和Mobocertinib（TAK-788）用于治疗含铂化疗治疗期间或之后进展的EGFR ex20ins局部晚期或转移性NSCLC。
CHRYSALIS研究[2]中，后线接受Amivantamab治疗的EGFR ex20ins患者经独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达到了40%，研究者评估的ORR为36%，中位无进展生存时间（PFS）也达到了8.3个月，中位总生存期（OS）达到了22.8个月。Mobocertinib临床研究[3]公布的IRC评估的ORR为28.1%，研究者评估的ORR也达到了35%，中位PFS为7.3个月，中位OS为20.2个月。从疗效上看两者是相当的，然而这两个药物，一个是EGFR和MET的双抗，另一个是小分子口服药，在服药的方便性上，Mobocertinib拥有更好的便利性。另外，Amivantamab因为需要静脉注射，其主要的不良反应就是输液反应，第一次用药还是有一定风险，未来可能会对临床用药有一定限制。无论如何，Amivantamab和Mobocertinib已经在国外获批上市，很高兴看到Mobocertinib即将在中国上市，这将给中国EGFR ex20ins突变NSCLC带来更多选择，惠及更多肺癌患者。
图：Mobocertinib研究结果
除此之外，我们中心参与了很多关于EGFR ex20ins突变NSCLC的临床研究，国内的研究总体分为几大类，一类是国产EGFR/MET双抗在进行的研究，另外一类是单抗类联合奥希替尼的相关研究，除此之外还有伏美替尼3倍剂量研究、国产DZD9008的研究等等，未来EGFR ex20ins突变靶点的药物会有更多的选择。但是离我们最近的还是Mobocertinib，其上市后将解决很多我们临床上的用药需求，而且基于它是一个口服药物，对于医生和患者而言都非常便利。
1. Shi C, et al. Real-world clinical treatment outcomes in Chinese non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. Front Oncol. 2021; 11:636632. doi: 10.3389/fonc.2021.636632. eCollection 2021.
2. Park K, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021; 39(30): 3391-3402. doi: 10.1200/JCO.21.00662. Epub 2021 Aug 2.
3. S.S.Ramalingam, et al. Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion (ex20ins) + metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP). ESMO 2022. 988P
注：文中Amivantamab(JNJ-6372)和Mobocertinib(TAK-788)两款药物尚未获得NMPA批准
仅供医疗卫生专业人士参考
审批编码：VV-MEDMAT-79143
审批时间：2022年12月
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
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