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【共识解读】为何晚期结直肠癌治疗前必须要检测RAS、BRAF、MSI/MMR？

2022年12月06日

作者：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年3月25日，《结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识（2021）》（简称《共识2021》）正式发布。

在纷繁多样的分子检测技术海洋中，中国结直肠肿瘤医生终于获得一叶扁舟用于借鉴分子分型相关临床决策。

图1.来自CSCO官网（《共识2021》）

分子标志物检测在结直肠癌全程诊疗中十分重要，是早期筛查的有效补充，可帮助制定患者个体化方案，进行预后判断及疗效预测。全程诊疗过程中，起初，在结直肠癌确诊时，为排除遗传性疾病，需进行分子检测；在术前，为筛查易感基因，更好地指导新辅助治疗，分子检测需先行；晚期转移性结直肠癌（mCRC）的综合治疗前更是必行分子检测。

结直肠癌分子标志物的检测技术有哪些？

目前常用的分子检测方法包括：免疫组化法(IHC)和荧光原位杂交法(FISH)、Sanger测序法及荧光定量PCR；第二代测序(NGS)尚在研发过程中。

IHC主要用于检测蛋白表达，反映功能层面状态，但不能反映基因变异情况；由于IHC操作简单，费用低，在临床广泛得以使用，目前仅用于筛查。

FISH则在临床中广泛被用于基因扩增、缺失及倒位异位的检测。

Sanger测序法及荧光定量PCR的检测费用适中，是传统上被用于检测基因变异的技术；也是目前在结直肠癌分子标志物检测中使用最多的检测方法；但只能检查一个基因特定范围内的突变。

第二代测序（NGS）则恰好可以弥补Sanger测序法及荧光定量PCR的缺陷：因其检测的高通量，一次检测可以包含几十个、上百个甚至整个基因组的变异情况，对于需要检测很多个基因但样本量又有限的病例有较大优势。遗憾的是，由于NGS检测技术开发较为缓慢，目前仍未被临床上普遍应用。

据统计，2020年中国中晚期结直肠癌的分子标志物检测现状远不及欧美国家：来自全国19所医院的2299例患者出具的中期报告显示，RAS检测率为19.1%，BRAF检测率为17.1%，MSI检测率仅为12.3%；美国的数据分别为92%、77%、71%；欧洲五国的数据则分别为61%、57%、35%。

为改善现状，2021年3月25日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会发起，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授、浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授担任通讯作者，50名结直肠癌领域专家执笔的《结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识（2021）》正式发布（以下简称《共识2021》）。

《共识2021》中提出了哪些指导临床检测的关键意见？

对于所有转移性结直肠癌（mCRC）患者均推荐在综合治疗前行常规分子标志物检测（RAS基因突变、BRAF基因突变、MSI状态/MMR蛋白表达），根据结果制定个体化治疗方案：推荐对于所有临床怀疑林奇综合征（Lynch Syndrome）的患者，检测微卫星不稳定（MSI）状态/DNA错配修复（MMR）蛋白表达进行遗传筛查。

CSCO指南、欧洲内科肿瘤学（ESMO）指南、美国国立癌症网络中心（NCCN）指南均指出，在晚期结直肠癌姑息一线治疗前需对RAS、BRAF、MSI/MMR进行常规检测。

为何要检测RAS？

首先，RAS是EGFR通路中较为重要的下游分子，RAS突变将大大影响后续治疗疗效。

其次，mCRC患者中RAS突变率高达50%。研究证实，RAS野生型晚期结直肠癌患者能从抗EGFR单抗治疗中获益，总生存期显著延长，原发灶位于左半结肠和直肠的患者尤甚；这意味着，通过基因检测技术，排除RAS突变，筛选出RAS野生型患者是非常必要的。

最后，RAS状态亦可预测肿瘤患者预后，若为RAS突变，预后一般不佳。

为何要检测BRAF？

BRAF基因位于RAS基因下游，是EGFR下游RAS-RAF-MEK激酶通路上的关键成员；RAF家族主要由ARAF、BRAF、CRAF组成，其中BRAF是突变最频繁且MEK最有效的激活剂。

BRAF突变发生率约为5-11%，且几乎不与RAS突变重叠，20-30%患者会同时合并DNA错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）。

BRAF检测状态可用于治疗决策判断：基于SWOG 1406及BECON研究结果，西妥昔单抗+伊立替康+维莫非尼（VIC方案）或西妥昔单抗+BRAF抑制剂+MEK抑制剂联合方案被推荐用于BRAF V600E突变mCRC患者的二线及以上治疗。

在预后方面，BRAF V600E突变患者相比其他患者预后更差，生存时间更短。

为何要检测dMMR/MSI-H?

dMMR/MSI-H突变发生率为4-5%，既往研究者认为该分型的结直肠癌早期预后好、晚期预后差，然而自免疫治疗进入结直肠癌患者治疗格局以来，研究者发现dMMR/MSI-H分型结直肠癌的晚期预后亦较好，因此被称为免疫“热肿瘤”。

在预后方面，MSI-H分型I期和Ⅱ期结直肠癌患者预后一般优于MSS患者。在治疗选择方面，MSI-H分型I期患者一般预后更好，且不能从氟尿(5-FU)类单药化疗中获益，因此建议Ⅱ期患者术后常规进行MSI检测；转移性MSI L-H/dMMR患者对于免疫检查点抑制剂疗效较好。

在遗传诊断方面，MSI/MMR状态对于遗传性结直肠癌的诊断具有较大的意义，尤其是林奇综合征，MMR基因的胚系突变是确诊的金标准。

既然如此，临床上该如何行RAS、BRAF、MSI/MMR检测？【肿瘤资讯】为大家总结了下表，建议收藏哦！

表1.行RAS、BRAF、MSI/MMR的推荐检测技术

参考文献

1.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会. 结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识 [J] . 中华胃肠外科杂志, 2021, 24(3) : 191-197. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20201225-00679.

2.https://doctor.liangyihui.net/#/pcProject?fullpath=https%3A%2F%2Fdoctor.liangyihui.net%2F%3Fpid%3DZFLUJjvRAOl1wuX7WWnQAQ%253D%253D%23%2Flive%2F93979

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree

2022年12月11日

郭萍

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

在遗传诊断方面，MSI/MMR状态对于遗传性结直肠癌的诊断具有较大的意义，尤其是林奇综合征，MMR基因的胚系突变是确诊的金标准。

2022年12月08日

梁冰

南阳市第一人民医院 | 肿瘤内科

市肿瘤医院 dMMR/MSI-H突变发生率为4-5%，既往研究者认为该分型的结直肠癌早期预后好、晚期预后差，然而自免疫治疗进入结直肠癌患者治疗格局以来，研究者发现dMMR/MSI-H分型结直肠癌的晚期预后亦较好，因此被称为免疫“热肿瘤”。

2022年12月08日

杨大夫

阳泉市肿瘤防治研究所 | 肿瘤内科

目前常用的分子检测方法包括：免疫组化法(IHC)和荧光原位杂交法(FISH)、Sanger测序法及荧光定量PCR；第二代测序(NGS)尚在研发过程中。