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2022SABCS | T-DXd引领HER2+BC二线治疗，DESTINY-Breast03随访数据续写长生存故事

2022年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自2021年ESMO大会DESTINY-Breast03研究（以下简称DB03研究）作为LBA首次公布中期分析结果以来，T-DXd（DS8201）凭借卓越的疗效迅速改变HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，被NCCN、ASCO、ESMO、CSCO和ABCC等国内外权威指南一致推荐为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗。随着2022年第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）的正式召开，DB03研究的主要终点BICR-PFS和关键次要研究终点OS再次更新，并以LBA形式公布，进一步证实了T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗的地位。值此契机，【肿瘤资讯】特别邀请到DB03研究中国主要研究者、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士深入解读DB03研究从无疾病进展生存（PFS）到总生存（OS）的蜕变，引领HER2阳性晚期乳腺癌治疗崭新局面。

本期特邀专家—徐兵河院士

徐兵河

中国工程院院士、北京协和医学院长聘教授、博士生导师

现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
早期乳腺癌：诊断、治疗和随访ESMO临床实践指南（ESMO-EBC指南）执笔专家

图1. DESTINY-Breast03数据汇总

以创新驱动变革，T-DXd重新定义HER2阳性乳腺癌二线治疗标准

抗HER2治疗药物的应用，改变了乳腺癌的诊治模式。自1998年曲妥珠单抗问世以来，20年来不断涌现出了多种类型抗HER2治疗药物，例如单克隆抗体药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体偶联药物（ADC）等。T-DM1作为乳腺癌领域首个ADC药物，既往在HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗显示出临床获益^[1]，但HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗整体预后依然不佳。随着ADC药物技术和工艺的更新迭代，新一代ADC药物T-DXd凭借其高活性载药拓扑异构酶I抑制剂、肿瘤选择性可裂解连接子、高药物抗体偶联比（DAR）、旁观者效应等特点，实现了对肿瘤细胞更为精准、高效的杀伤作用，成为抗HER2治疗领域的又一里程碑式药物^[2-5]。

DESTINY-Breast03研究^[6]是一项全球多中心、开放标签的III期随机对照临床试验，首次头对头比较了T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的疗效和安全性。研究共计入组了524例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。本次大会更新后，截止到2022年7月25日为止，T-DXd和T-DM1组的中位随访时间分别达到了28.4个月和26.5个月，T-DXd组mPFS是T-DM1组的4倍以上，为28.8个月（22.4-37.9）vs 6.8个月（5.6-8.2），HR=0.33（0.26-0.43），P＜0.000001。在次要研究终点中，DCR高达96.6%（vs T-DM1组76.8%），确证的ORR达78.5%（vs T-DM1组35.0%），其中21.1%的患者实现了肿瘤完全缓解（vs T-DM1组9.5%）。美国FDA已经于2022年5月批准T-DXd用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成人患者，这些患者接受过至少一种抗HER2治疗方案，并在疾病转移阶段或在新辅助或辅助疗法期间以及之后六个月内出现疾病的复发。

图2. 主要研究终点：BICR评估的PFS

突破性的PFS获益转化为OS获益，HER2阳性晚期乳腺癌迎来生存新标杆

2022 SABCS大会进一步公布了DB03研究的最新OS数据^[7]。本研究预设的OS中期分析节点为153个生存事件发生，而在本次分析中已出现169个生存事件，因此本次分析在α=0.013的水平下进行P值检验。结果显示，尽管两组中位OS均未达到，但相对于T-DM1，T-DXd具有显著的总生存获益（HR=0.64，95%CI 0.47-0.87，P=0.0037)，降低患者死亡风险达36%。T-DXd组和T-DM1组的两年总生存率分别为77.4%(95%CI 71.7%-82.1%和69.9%(95%CI 63.7%-75.2%)。其中，T-DM1组有17.3%患者在进展后交叉至T-DXd组治疗。亚组分析显示，无论激素受体的状态、既往是否接受帕妥珠单抗治疗、既往治疗线数、是否有内脏转移及是否有稳定的脑转移灶等，T-DXd组在总生存上均具有与总人群一致的获益趋势。

图3. DB03研究中，T-DXd组与T-DM1组的OS曲线

安全性方面，随着随访时间的延长T-DXd组并未发现新的安全性信号。在长达2年多的随访过程中，未出现3级以上的ILD。

从本次SABCS的数据中可以发现，T-DXd远超T-DM1的长久PFS获益成功转化为了OS获益，降低了36%死亡风险，实现统计学上显著且具有临床意义的OS获益。

专家点评

既往研究表明^[8,9]，HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的PFS为6.4-12.5个月，二线治疗的OS则仅为30个月左右。因此，临床亟需疗效更优、耐受性良好的治疗方案，延长二线及以后患者的生存。

DB03研究作为首个挑战T-DM1国际标准二线治疗的随机III期临床研究，T-DXd显著改善了经抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS，继2021 ESMO大会首次公布DB03疗效数据后延长随访14个月，T-DXd组BICR-PFS史无前例的达到了28.8个月，超95%的患者达到了肿瘤控制，近80%的患者实现了肿瘤缓解。同时T-DXd在OS上实现了统计学上显著且具有临床意义的提升，与T-DM1相比，T-DXd组降低了36%死亡风险，在所有亚组中均显示出一致的OS获益。

在抗HER2药物出现前，HER2阳性是乳腺癌预后不良的指标，预示着患者疾病进展快，生存期短。抗HER2治疗药物的问世，尤其是T-DXd的出现，又一次改写了HER2+晚期乳腺癌患者临床结局，使得HER2阳性晚期乳腺癌的管理逐渐趋于慢病化，越来越多的HER2阳性晚期乳腺癌患者也有希望实现高质量长期生存。

未来，T-DXd耐药后的治疗选择也将成为临床实践中更为关注的议题。在DB03研究中约有35%患者在后续治疗选择T-DM1，20.9%患者选择抗HER2 TKI，而整体PFS2（定义为从随机化至患者第二次出现疾病进展）也达到了40.5个月。同时，在本次SABCS大会中我们也欣喜地看到越来越多的新型ADC药物临床研究也纳入了既往接受过T-DXd治疗患者，期待未来这些ADC 药物能和T-DXd一起，助力HER2阳性晚期乳腺癌患者的长期生存。

参考文献

[1]. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. N Engl J Med. 2012;366(2):109-119.
[2]. Nakada T, et al. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185
[3]. Ogitani Y, et al. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5097-5108
[4]. Trail PA, et al. Pharmacol Ther. 2018;181:126-142.
[5]. Ogitani Y, et al. Cancer Sci. 2016;107:1039-1046.
[6]. Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154.
[7]. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS GS2-02
[8]. Xu B , Yan M , Ma F , et al. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):1003-1003.
[9]. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783⁃1791.

责任编辑：肿瘤资讯-Heby
排版编辑：肿瘤资讯-Pinky