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DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器（BI 764532）在DLL3表达的小细胞肺癌和神经内分泌癌患者中的I期试验

2022年12月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，DLL3已成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器BI 764532已在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤效果，并正在DLL3表达的小细胞肺癌（SCLC）或其他神经内分泌肿癌（NECs）患者中进行一项多中心、开放标签、非随机、I期剂量递增研究。<Future Oncology>杂志发表了DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器（BI 764532）的I期临床试验设计，【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授进行点评。

陆舜教授

主任医师，博士生导师，二级教授

上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科主任
上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长
中华医学会肿瘤学分会常委，肺癌专家委员会主任委员
DIA中国区顾问委员会主席
上海市医师协会肿瘤科医师分会副会长，专科规培组长
上海市抗癌协会常务理事
美国临床肿瘤学会（ASCO）中国区代表
国际肺癌研究协会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer 杂志副主编，The Oncologist杂志编委

研究背景

小细胞肺癌（SCLC）是一种分化差、侵袭性强的神经内分泌肿瘤，5年生存率约7%，其他神经内分泌肿癌（NECs）的生存率同样较低。铂类化疗联合免疫治疗是目前晚期SCLC的一线标准治疗，虽然联合PD-1/L1抑制剂治疗改善了SCLC的预后，但几乎所有患者均会复发，因此临床仍需其他疗法改善患者的预后。

DLL3是Notch配体家族的一员，其表达在许多SCLC和NECs病例中已被证实。近年来，多种靶向DLL3的研究正在进行中，包括ADC药物，DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器和靶向DLL3的CAR-T疗法。其中，DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器BI 764532通过与肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3同时结合，激活T细胞，驱动抗肿瘤活性（图1），且已在临床前研究中被证实。本研究目的是确定BI 764532治疗的最大耐受剂量（MTD），并评估其安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步疗效。

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图1 BI 764532作用机制

研究方法和分析

在Ia期，BI 764532最多使用三种给药方案:方案A是每3周一次的固定剂量；方案B1是每周一次的固定剂量（每3周的第1、8和15天）（图2）；方案B2是可选的，包括初始剂量，随后每周固定剂量。从方案A开始，按顺序对方案进行评估（图2）。患者将接受最长36个月的治疗，或直到疾病恶化。这些给药方案是根据临床前数据的药代动力学模型进行选择的。只有在方案A的所有数据（包括安全性、药代动力学、生物标志物分析、潜在药物累积和可能的疗效）全部评估后，才会开始探索方案B。约60名受试者预计入组方案A，约50名受试者预计入组方案B，共计约110名受试者。

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图2 Ia期研究设计

入排标准

纳入标准：

年龄≥18岁，组织学类型为小细胞肺癌（SCLC）、肺大细胞神经内分泌癌、神经内分泌肿癌（NEC）或任何其他来源的小细胞癌的局部晚期或转移性肿瘤；存档组织或组织病理活检结果显示DLL3表达阳性；标准治疗失败或不符合现有标准疗法的患者；
东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1版）至少存在一个可测量病灶（中枢神经系统以外），器官功能良好，并签署知情同意书等。

排除标准：

既往接受过T细胞衔接器（TcEs）或DLL3靶向治疗；存在既往治疗未缓解的持续性毒性1级（脱发除外）或其它2级（包括神经病变、乏力/疲劳或2内分泌疾病接受替代治疗）不良事件；BI 764532首剂治疗前，诊断为免疫缺陷或7天内接受过免疫抑制治疗；BI 764532首剂治疗前，3周/5个半衰期内接受抗癌治疗或2周内进行扩大野放疗等。

研究评估

根据RECIST 1.1评估疗效。安全性评估包括体格检查、生命体征、给药期间和给药后的安全监测(生命体征、氧饱和度)、实验室参数(血常规、凝血、血生化、免疫球蛋白、尿检、妊娠试验)、心电图、不良事件（AE）、严重AE和特殊AE【剂量限制毒性（DLT）、输液反应、肝损伤】、AE的严重程度和研究药物AE的因果关系。其他评估标准包括药物浓度和PK，以及探索性生物标志物评估等。

研究终点

Ia期的主要终点是：所有给药方案的最大耐受剂量（MTD），定义为MTD评估期间的最高剂量且DLT率≥33%的风险<25%，在方案A和方案B中确定单独的MTD；以及MTD评估期出现DLTs患者数量。
次要终点是：基于RECIST 1.1，在可评估患者中的客观反应率，以及BI 764532的PK参数药峰浓度（Cmax）和给药间隔τ内的浓度-时间曲线下面积（AUCτ）。

专家点评

小细胞肺癌（SCLC）是高度恶性的肿瘤，存活率低、复发率高、预后差，已成为临床难题之一。近年来，T细胞衔接器（TcE）是临床开发的重点，DLL3在小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿癌（NECs）中高度上调和异常表达备受关注。抗DLL3治疗取得的结果好坏参半，抗体偶联药物（ADC）rovalpituzumab tesirine（简称Rova-T）在Ⅰ期研究中表现出良好的安全性和有效性，但Ⅲ期临床结果并不理想，已停止开发；而另外的两款DLL3/CD3 T细胞衔接器（TcE）AMG 757和HPN 328已在早期临床研究中显示了积极的初步疗效和耐受性。BI 764532是一款DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器，已在临床前研究中证实良好的抗肿瘤活性，目前其首次人体研究已经在全球启动。期待在不久的未来，为全球和中国的患者带来新的治疗选择。

参考文献

Martin Wermke , et al. Future Oncol. 2022 Aug;18(24):2639-2649.

责任编辑：TY
排版编辑：Chris