异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前根治恶性血液病、遗传性疾病和部分自身免疫系统疾病的主要方法，移植后维持稳定的移植物抗白血病效应(GVL)可使患者获得长期缓解，但移植物抗宿主病(GVHD)却严重影响患者生存质量甚至危及生命。GVHD指由异基因供者细胞与受者组织发生反应导致的临床综合征，传统上根据移植后的发生时间分为急性GVHD(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。皮肤病变是 GVHD 最常见也是最早期的表现，其次是胃肠道和肝脏，并逐渐累及多个器官及组织。在接受allo-HSCT的患者中， GVHD的发生率可达40%~60%，死亡率甚至可达15%，因此GVHD的治疗迫在眉睫。
作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面、备受瞩目的国际学术盛会之一，2022年第64届美国血液学会（ASH）年会将于12月10日~13日联合线下及线上盛大召开。届时，全球数以万计的血液领域专家即将齐聚一堂，分享全球血液领域最新、最前沿的研究进展。值得注意的是，本届ASH大会公布了诸多GVHD治疗的相关研究，【肿瘤资讯】特进行整理，跟随小编的脚步先睹为快吧！
中国研究披荆斩棘，贡献治疗GVHD的中国力量
摘要号2081：MSCs+Basiliximab治疗单倍体干细胞移植后类固醇耐药的aGVHD的疗效和安全性：一项多中心、随机、开放标签试验
研究背景
严重GVHD是haplo-SCT成功的主要障碍。然而，目前尚无针对类固醇耐药(SR) aGVHD的标准二线治疗方案，aGVHD会导致haplo-SCT受体的较差总生存期(OS)。间充质间质细胞(MSCs)可能是治疗SR aGVHD的潜在有效方法。
研究方法
该研究为一项多中心、随机、开放标签试验，旨在评估MSCs联合basiliximab二线治疗haplo-SCT受体的SR aGVHD的疗效和安全性。在两个治疗组中，在第1、3和8天给予basiliximab，每周重复，直到aGVHD低于II级，或4次给药后仍无应答。MSC组患者，在basiliximab (1.0×106/kg，每周)的基础上给予MSCs，连续4周为1个周期，根据对MSC的应答情况进一步输注MSCs。主要终点是随机分组后第4周aGVHD的完全缓解(CR)率。关键次要终点为第4/8/12/24/52周结束时的OS和第4周的部分缓解(PR)率。安全性分析包括评估输液毒性、感染、血液学毒性等，以及肿瘤复发情况。
研究结果
自2021年2月至2022年5月，纳入3家中心的100例haplo-SCT后的SR aGVHD患者，按1:1的比例随机分组接受MSCs联合basiliximab(MSC组，n=50)或单独basiliximab治疗(对照组，n=50)，所有入组患者均纳入意向治疗(ITT)分析。MSC组中，随机分组后因患者决定，3例患者在完成4次MSC输注前撤回知情同意，3例患者停止MSC治疗，因此未纳入安全性分析集。在ITT人群中，中位年龄为32岁(范围为18-68岁)，其中49例为男性患者。两组患者从确诊aGVHD到接受basiliximab治疗的中位时间具有可比性(4天vs. 5天，P = 0.92)。MSC组2-4级SR aGVHD或3-4级SR aGVHD患者的比例与对照组具有可比性[82.0% (41/50) vs. 86.0% (43/50)，P = 0.585]；[38.0% (19/50) vs. 44.0% (22/50)，P=0.542]。该研究达到主要研究终点，随机化后第4周，MSC组的aGVHD CR率明显高于对照组(84.0% (42/50) vs. 60% (30/50)，P=0.008)。MSC组患者4周时的总缓解率(ORR)高于对照组[96.0% (48/50) vs. 83.0% (41/50)， P = 0.025]。然而，两组间的第8周、第16周和第52周的CR或ORR无显著性差异。
在ITT人群中，患者接受basiliximab治疗的中位次数为4(范围：2到8)。MSC组中接受≥6次basiliximab治疗的患者较少[2%(1/50)vs. 16% (8/50)，P = 0.008]。MSC组的12周OS率明显高于对照组(P=0.022)。MSCs耐受性良好，未观察到输液相关毒性。MSC组和对照组在感染、血液学毒性或肿瘤复发方面没有差异。MSC组中的4例患者和对照组中的5例患者因GVHD进展(n = 1)、严重感染(细菌性中枢神经系统感染n = 1；真菌性肺炎：n = 2)、移植物功能不良(n = 1) 而死亡。
研究结论
MSCs联合basiliximab治疗haplo-SCT后的SR aGVHD是一种安全有效的方法，降低basiliximab的剂量并不增加复发，同时该方案耐受性好，可改善患者预后。
摘要号2088：伊马替尼+阿托伐他汀钙治疗SR cGVHD的疗效和毒副作用
研究背景
cGVHD是allo-HSCT相关的最常见的长期并发症。此外，SR-cGVHD为治疗带来了新的挑战。目前，虽然伊马替尼和他汀类药物已被证实可调节T细胞功能，但尚不清楚其联合治疗cGVHD的作用和机制。
研究方法
该项单臂临床试验共纳入60例SR-cGVHD患者，研究伊马替尼和阿托伐他汀钙联合治疗SR-cGVHD的疗效。使用2014年NIH评分系统和T细胞亚克隆变化评估治疗后的疗效、安全性和免疫效果。主要终点为伊马替尼和阿托伐他汀钙治疗6个月后ORR，根据NIH标准进行评估。次要终点包括生存率、T细胞亚组、不良事件（AE）的评估。
研究结果
基线时，45%(27/60)患者为中度cGVHD, 55.0%(33/60)患者为重度cGVHD。其中，皮肤受累32例(53.3%)；肝脏受累31例(51.7%)；临床肺受累21例(35.0%)，强迫呼气量和/或肺对一氧化碳的扩散能力降低。口腔黏膜受累23例(38.3%)，关节及筋膜受累12例(20.0%)，胃肠道受累11例(18.3%)，眼部受累13例(21.7%)，生殖器受累2例(3.3%)。
中位随访时间为17(4-25)个月。随访至6个月时，70.0%的患者实现了临床缓解，26.7%患者实现CR。治疗6个月后，肝脏、皮肤、眼睛和口腔的ORR分别为80.6%、78.1%、61.5%和60.9%，其中肝脏是CR率最高的器官，达58.1%。
所有治疗患者的累积OS率、复发率和NRM分别为78.9%、15.5%和11.7%。实现CR和PR的患者有更好的生存结局(P = 0.0106)。临床应答患者治疗3个月后的Th17细胞比例减少(P = 0.0171)， Treg细胞比例增加(P = 0.0147)。本研究未观察到因毒性死亡，主要AE为水肿(13.3%)和恶心(10%)。
研究结论
伊马替尼联合阿托伐他汀钙治疗SR-cGVHD有效，并能明显改善靶器官损伤，尤其是肝脏损伤。T细胞调控可能在这一过程中发挥重要作用。
摘要号3394：SHR0302（一种选择性JAK1抑制剂）联合强的松一线治疗allo-HSCT 后的cGVHD的I期研究
研究背景
cGVHD是allo-HSCT的一种危及生命的并发症，影响各种器官，导致生活质量降低，发病率为40% - 70%。cGVHD的标准一线治疗是强的松±钙调磷酸酶抑制剂，但大多数患者对其应答不充分，长期使用皮质类固醇还会导致各种副作用。SHR0302是一种Janus激酶(JAK) 1选择性抑制剂，已在GVHD的临床前模型中证实有效。本研究报道了SHR0302联合强的松一线治疗allo-HSCT后新诊断cGVHD的安全性和疗效。
研究方法
该研究为I期、开放标签研究，纳入18-70岁、allo-HSCT后确诊为首次发作中度/重度cGVHD且需要系统免疫抑制治疗的患者。cGVHD根据NIH的标准定义。患者每日接受SHR0302 +强的松治疗。对于每例患者，强的松的初始剂量为1 mg/kg/天，持续两周，然后根据患者的应答情况逐渐减少。采用3+3设计在1mg/天、2mg/天、4mg/天、6mg/天和8mg/天的剂量中探寻SHR0302给药剂量。主要终点是采用NCI-CTCAE v5.0评估的SHR0302联合强的松的安全性和耐受性。次要终点包括治疗第4周的ORR和II期推荐剂量(RP2D)。剂量限制毒性(DLT)定义为与SHR0302相关的4级血液学毒性或3级非血液学毒性，发生在研究的治疗前28天。
研究结果
截至2022年7月30日，该研究纳入18例患者，其中3例患者的剂量水平为1-4级，6例患者的剂量水平为5级，中位随访时间为27(4-91)周。患者的中位年龄为47(31 ~ 64)岁，其中中度cGVHD为5例(27.8%)，重度cGVHD为13例(72.2%)。中位cGVHD NIH评分为4(3-7)。主要受累器官为皮肤(61.1%)，其次为肝脏(55.6%)和口腔(50.0%)。截止数据截止日期，仅1例(5.6%)患者因应答不充分而停止治疗。
前4个剂量水平未见DLT。在6例接受8mg/天的SHR0302治疗患者中，仅1例DLT，为≥3级级高胆固醇血症。该例发生DLT的患者既往发生过高胆固醇血症。未达到最大耐受剂量。17例(94.4%)患者发生了与SHR0302相关的AE，4例(22.2%)患者发生了≥3级与SHR0302相关的AE。高胆固醇血症(61.1%)、高甘油三酯血症(44.4%)和血小板计数下降(33.3%)是最常见的与SHR0302治疗相关的AE。未报告与SHR0302治疗相关的严重AE。
首次给药4周后的ORR为94.4%，其中4例(22.2%)患者实现CR，13例(72.2%)患者实现PR。在18例可评估患者中，仅1例（剂量水平为1）患者在第4周无应答。
研究结论
总而言之，SHR0302联合强的松治疗类固醇初治cGVHD患者，表现出令人鼓舞的疗效和可控的毒性。基于剂量递增结果，选择6mg和8mg剂量进行剂量扩展。
摘要号4713：JAK/Rock抑制剂TQ05105治疗糖皮质激素难治或依赖性cGVHD：1b/2期研究的初步分析结果
研究背景
cGVHD是allo-HSCT的严重并发症，是发病率、死亡率和生活质量受损的主要原因，是一种免疫介导的炎症和纤维化疾病。JAK信号通路在cGVHD的免疫细胞激活和组织炎症中发挥重要作用。含Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶2(Rock2)信号通路调节Th17/调节性T细胞平衡，并控制参与cGVHD进展的原纤维化通路。TQ05105是一种新型的口服双JAK1/2和ROCK1/2抑制剂，靶向cGVHD的炎症和纤维化部分。TQ05105选择性抑制JAK/ROCK可能为管理cGVHD提供一种新的方法。
研究方法
该研究为TQ05105的1b/2期多中心、开放标签研究，纳入中度或重度糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者，这些患者既往接受过≥1种治疗方案(LOT)。该试验由两部分组成：1b期剂量递增阶段，采用标准的3+3设计，以确定MTD和RP2D。2期是TQ05105在RP2D下的扩展。初始剂量为10mg BID，若出现不可接受的毒性，则减少至5mg BID，若无DLT，则增加至15mg BID。
1b期研究的主要终点是安全性和RP2D。关键次要终点是根据2014年NIH共识标准定义的最佳总体缓解(BOR，完全或部分缓解)、6个月无失败生存期(FFS)和改进的李氏症状量表(LSS)评分。
研究结果
自2021年5月至2022年5月，共纳入22例患者。中位年龄为33岁(16~89岁)，63.6%为男性。从诊断到入组的中位时间为36个月。10mg BID组(n=7)和15mg BID组(n=15)的患者分别接受了中位治疗线数为4的cGVHD治疗。77.3%患者有严重的cGVHD。10mg BID组57.1%和15mg BID组53.3%患者的累及器官≥4个。10mg BID和15mg BID组中受累最频繁的器官分别是眼睛(100%，86.7%)、口腔(57.1%，93.3%)、肺(57.1%，86.7%)、皮肤(57.1%，53.3%)和关节和/或筋膜(57.1%，46.7%)。中位治疗时间为165天(29-370)。
TQ05105的耐受性良好，无DLT。RP2D尚未确定，招募仍在进行中。报告的常见AEs(≥20%)为EBV感染(36.4%)、肺部感染(31.8%)、上呼吸道感染(31.8%)、白细胞减少(27.3%)、中性粒细胞减少症(27.3%)、高胆固醇血症(27.3%)。10例患者报告≥3级AE，7例患者报告SAEs。未观察到感染发生率明显增加。未报告TQ05105相关的巨细胞病毒(CMV)感染或再激活。至数据截止，无死亡和复发。
22例患者中，10mg BID时的BOR为100%(7例)，15mg BID时的BOR为73.3%(11例)，中位缓解时间尚未达到。
应答是十分迅速的，45%应答者在首次评估时(4周时)便实现应答。10mg BID和15mg BID关键亚组均实现应答：累及器官≥4患者的BOR达100%(4 /4)和72.7%(8/11)；既往接受≥2线治疗患者的BOR达100%(6/6)和73.3%(11/15)；入组前对最后一次LOTs难治患者的BOR为100%(4/4)和76.9% (10/13)；严重cGVHD患者的BOR为100% (5/5)和66.7% (8/12)。
6个月时FFS率为88.9% (95%CI：43.3% ~ 98.4%)。在TQ05105治疗过程中，10mg BID组和15mg BID组中分别有中85.7%(6/7)和53.3%(8/15)患者降低了糖皮质激素(CS)的剂量。8/22例(36.4%)患者停用CS。10mg BID和15mg BID剂量治疗下，57.1%(4/7)和26.7%(4/15)患者（包括有应答者和无应答者）的LSS评分得到改善(≥7分降低)。
表1.疗效和安全性结果
图1.患者治疗瀑布图
研究结论
TQ05105治疗cGVHD耐受性好，临床有效率高，改善患者生活质量，减少糖皮质激素剂量。该研究（NCT04944043）结果表明，TQ05105可能被证明是治疗糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者的一种潜在的、有效的方法。
国外研究紧随其后，丰富GVHD治疗选择
摘要号770： Itacitinib 单药治疗低风险aGVHD的疗效
研究背景
aGVHD的主要治疗方法是长期高剂量全身皮质类固醇(SCS)治疗，导致显著的发病率，其中包括严重感染的风险增加。该研究使用经过临床验证的[Minnesota标准（Minn std）风险]和生物标志物[Ann Arbor(AA)1]标准来确定GVHD患者亚组：治疗失败和非复发死亡率(NRM)的风险较低(LR)，并且可能从SCS的低毒性替代药物中获益。
Itacitinib (ita)是一种新型JAK1抑制剂，可以阻断靶器官损伤的关键炎症细胞因子通路，而无JAK1/2抑制剂（如ruxolitinib）的骨髓抑制。该研究为一项多中心、II期试验，验证了ita单药治疗低风险GVHD是一种安全有效的初级治疗的假设，并将研究结果与使用SCS治疗LR GVHD患者的MAGIC匹配对照队列进行了比较。
研究方法
自2019年2月至2021年4月，70例LR GVHD (Minn std风险/AA1) GVHD患者接受ita 200mg/天治疗，持续28天；应答者允许进入第二个28天周期。Ita在未逐渐减少的情况下而停药。生物标志物评分可在样本收集后的30小时内获得，筛查后，治疗可至多推迟4天，以适应大部分门诊人群。从Mount Sinai aGVHD国际联盟(MAGIC)数据库和生物库中创建了140例对照患者的同期队列，匹配的关键特征包括靶器官严重程度、供体类型、HLA匹配和GVHD预防。给予对照组患者标准剂量的SCS治疗(起始中位剂量1.1 mg/kg)。治疗28天时的ORR定义为在不进行额外系统治疗的情况下，GVHD症状CR或PR的患者比例。需要实验室/成像证明感染情况，如果需要系统治疗，则被认为是严重的。
研究结果
ita和SCS治疗均有良好的ORR (ita：89%；SCS：86%；P = 0.67)，其中包括低GI GVHD患者(86% vs 86%，P = 1)。对比所有亚组（包括GVHD分级、靶器官受损伤、年龄、供体类型、HLA匹配、预处理方案、GVHD预防和BMT后至治疗开始的时间），均观察到相似的高ORR。患者筛选到开始ita治疗的时间不影响ORR(≤48小时：90%；＞48小时：87%；P = 1)。与使用SCS治疗的患者相比，使用itacitinib治疗患者在第7天获得了明显的应答(81% vs 66%，P = 0.02)，在应答者中，两组ORR持续到第90天的时间相同(89% vs 88%；P=1)。ita和SCS组在1年复发(18% vs 21%， P=0.64)、cGVHD (28% vs 32%， P =0.33)、NRM (4% vs 11%， P=0.21)和OS率(88% vs 80%，P = 0.11)方面没有显著差异。
ita单药治疗的≥3级非血液学和非感染性TEAEs的发生率与SCS队列相似，>10%患者无事件发生。在ita组和SCS组中，新的或恶化的≥3级中性粒细胞减少、贫血或血小板减少的发生率相似。事实上，≥3级的白细胞减少在ita组发生的频率较低(16% vs 31%， P = 0.02)。在为期28天的治疗中，与SCS相比，Ita的累积类固醇剂量降低了91% (1.9 vs 22.0 mg/kg；P<0.001)，并且90天内发生≥1次严重感染的患者更少(27% vs 42%，P = 0.02)。
图2.严重感染发生率
Ita组每例患者的平均感染数量也较低[0.43 vs 0.66；发生率比为0.65（0.43~0.97)]，发生严重感染(BMT CTN 2级或3级)的可能性也较低[OR为0.50（95% CI：0.27~ 0.93）]。严重感染减少由ita组较少的病毒感染所驱动，特别是在治疗的前28天。
图3.严重感染的类型
研究结论
与SCS治疗相比，短疗程的itacitinib单药治疗可带来较高的有效率，应答速度更快，且应答时间同样持久，治疗LR GVHD患者发生cGVHD的风险相似。重要的是，与SCS相比，ita治疗明显减少了严重的白细胞减少，显著降低了严重感染的发生率，这可能是全身类固醇暴露显著减少的结果。Ita单药治疗作为LRGVHD的主要治疗方法有待进一步研究。
摘要号2079：芦可替尼早期 vs 晚期治疗类固醇难治性aGVHD患者：随机3期REACH2研究的事后分析
研究背景
aGVHD是HSCT后发病和死亡的主要原因。皮质类固醇是目前初始治疗的标准方案；然而，35%-60%的患者对治疗难治，长期全身暴露与沉重的毒性和发病率相关。芦可替尼是一种有效且耐受性良好的口服选择性JAK1/JAK2抑制剂，获批用于SR的≥12岁成人和儿童aGVHD患者。关键的REACH2试验的初步结果显示，与最佳可用疗法(BAT)相比，芦可替尼的有效率显著更高。然而，芦可替尼治疗的起始时间对SR-aGVHD诊断后疗效的影响还有待进一步研究。
研究方法
REACH2 (NCT02913261)是一项多中心、随机、开放标签的3期研究，纳入年龄≥12岁的II-IV级SR-aGVHD患者，随机接受ruxolitinib（10mg，每日2次）或研究者选择的BAT。该事后分析检查了第28天的ORR（CR+PR)，任何时间的BOR，以及治疗开始后的早期(SR-aGVHD的0-3天内)、晚期(4 - 6天芦可替尼vs芦可替尼)、非常晚期(≥7天)、晚期和非常晚期(≥4天芦可替尼vs BAT分析)的缓解持续时间(DOR)。
基于SR-aGVHD到随机分组的时间定义亚组。DOR定义为第一次应答到aGVHD进展或加入新的aGVHD系统治疗的时间；竞争风险为发生cGVHD，或无aGVHD进展的死亡。芦可替尼 vs BAT的对比分析，采用分层Cochran-Mantel-Haenszel检验计算ORR(或BOR)的OR和95% CI。对于芦可替尼 vs芦可替尼的对比分析，使用Wald置信限计算ORR(或BOR)的OR和95% CI。采用Kaplan-Meier法分析DOR
研究结果
整体而言， 154例患者被随机分组为芦可替尼组(n=112、42和24，分别为早期、晚期和非常晚期[≥4天]、非常晚期)，155例患者被随机分组到BAT组(n=115、40和22，分别为早期、晚期和非常晚期、非常晚期)。各亚组间的中位年龄为48.5-55岁，大多数患者为男性(亚组间范围；40.9% ~ 75.0%)。随机分组时，大多数患者为II级或III级aGVHD(亚组间的范围：II级为12.5%-50.0%；III级为40.2%-54.8%)；最常见累及部位为皮肤和下消化道(GI)(亚组间的范围：皮肤为40.9%~66.1%；GI为59.8%~75.0%)。确诊≥II级aGVHD到随机分组的平均时间为19.8~46.0天。
在早期(OR=2.63；95% CI: 1.53~4.52)、晚期和非常晚期治疗(OR=2.80；95% CI：1.06~7.41)中，芦可替尼优于BAT；在非常晚期治疗中(OR=2.94；95% CI：0.84~10.35)，芦可替尼的优势更明显。在早期治疗中，芦可替尼的CR高于BAT (OR=2.63；95% CI：1.53~4.52)。至第28天，也观察到CR或PR的BOR有类似的结果。
表2.亚组的缓解情况
早期治疗中，芦可替尼 vs BAT的平均(IQR) DOR分别为141.5 (63.0~186.0) vs 99.3 (38.5~148.0)天；晚期和非常晚期治疗中，芦可替尼 vs BAT的IQR DOR分别为107.3 (50.0~156.0) vs 91.7(52.0~129.0)天；非常晚期治疗中，芦可替尼 vs BAT的IQR DOR分别为123.7 (64.0~166.0) vs 87.1(48.0~129.0)天。
DOR表示芦可替尼治疗亚组随时间推移应答丧失的概率。与早期相比，晚期和极晚开始服用芦可替尼更有可能丧失应答。
图4.应答情况
研究结论
这些数据表明，与BAT相比，无论SR-aGVHD发病后的治疗时间延迟情况如何，芦可替尼都具有临床获益。早期开始使用芦可替尼(诊断SR-aGVHD≤3天)有较高缓解的趋势。早期芦可替尼治疗的应答比晚期或非常晚期治疗的应答更持久，这强调了在SR-aGVHD中早期开始治疗的重要性。
摘要号4714：芦可替尼早期 vs 晚期治疗SR cGVHD患者：随机、3期REACH3研究的事后分析
研究背景
cGVHD在一定比例的allo-HSCT后长期存活的患者中发生，是发病率和非复发性死亡率的主要原因。cGVHD的标准一线治疗是全身皮质类固醇；然而，约40%-60%的患者无应答、或发展为难治性、获需要额外的系统治疗。芦可替尼是一种口服选择性JAK1/JAK2抑制剂，获批用于既往≤2线系统治疗失败的、SR的≥12岁成人和儿童cGVHD患者。在关键的3期REACH3试验中，与BAT相比，芦可替尼显著提高了SR-cGVHD患者的有效率，并允许类固醇减量。芦可替尼起始时间对治疗应答和患者结局的影响有待进一步研究。
研究方法
REACH3 (NCT03112603)是一项3期随机、开放标签、多中心研究，在该研究中，≥12岁的中度或重度SR的SR-cGVHD患者或类固醇依赖性cGVHD患者随机接受芦可替尼（10mg，每日2次）或研究者选择的BAT。这项事后分析检查了第24周的ORR（CR+PR)，任何时间的BOR，以及治疗开始后的早期(SR-cGVHD≤14天)、晚期(>14 ~28天)、非常晚期(>28天)、晚期和非常晚期(>14天)的DOR。基于SR-cGVHD到随机分组的时间定义治疗亚组。DOR测量为第24周时，有应答的患者首次记录CR或PR的时间。采用分层Cochran-Mantel-Haenszel检验或Wald置信限计算ORR和BOR的OR和95% CI。DOR采用Kaplan-Meier法进行分析。
研究结果
总体而言，165例患者随机分为芦可替尼组(n=88、77、47，分别为早期、晚期和非常晚期[>14天]、非常晚期)，164例患者被随机分为BAT组(n=85、79、46)。不同亚组的中位年龄为47-51岁，大多数患者为男性(不同亚组的范围为52.9%~66.2%)。约半数患者既往有aGVHD(不同亚组间范围为47.8%~55.8%)。研究开始时，患者有中度(42.9%)或重度(56.8%)SR-cGVHD；不同亚组自确诊到随机分组的平均时间为154.3~346.0天。
在不同治疗时间亚组中，芦可替尼的ORR均优于BAT(早期：OR=2.83；95% CI：1.49~5.37)；（晚期和非常晚期：OR=3.10；95% CI：1.51~6.34）；（非常晚期：OR=3.41 ；95% CI：1.30~8.95）。
表3.不同亚组的应答情况
无论治疗延迟与否，与BAT相比，芦可替尼的CR率有更高的趋势。DOR表示芦可替尼治疗亚组随时间推移应答丧失的概率。
图5.DOR曲线
至14周时，在晚期和非常晚期治疗(OR=2.92；95% CI：1.46~5.87)、非常晚期(OR=2.72；95% CI: 1.13~6.52)亚组中，芦可替尼的CR或PR的BOR优于BAT；在早期治疗亚组中(OR=1.59；95% CI：0.80~3.15)，芦可替尼优势的数值更大。
在不同治疗时间亚组中，芦可替尼的ORR、BOR或DOR无差异。
研究结论
这些数据表明，与BAT相比，无论SR-cGVHD发病与开始治疗之间的时间长短，芦可替尼都具有临床获益。这些发现证实芦可替尼是一种有效的治疗选择，与BAT相比，可为cGVHD患者带来持久应答。
摘要号2090：Belumosudil联合治疗复发cGVHD
研究背景
目前FDA批准了3种口服药物用于既往经过1-2线或更多线治疗的cGVHD患者，这3种药物分别为伊布替尼芦可替尼和belumosudil。3种药物都报告了令人鼓舞的总体应答率；然而，CR是罕见的，仍有大量患者无应答或随着时间的推移而失去应答。克服单一药物潜在耐药性的方法之一是将新药物相互结合或与其他疗法(如体外光诱导(ECP)、西罗莫司、MMF)结合，因为不同作用机制的药物之间可能存在协同作用。上述3种新药都是阻断淋巴细胞激活途径和促炎细胞因子产生的激酶抑制剂，临床前研究证实了它们在cGVHD中的潜在作用。自从获FDA批准以来，在日常临床实践中使用上述药物的各种组合方案治疗cGVHD已经成为可能。该回顾性综述总结了自2021年7月ROCK2抑制剂belumosudil获得FDA批准以来，研究者所在机构使用belumosudil联合治疗策略的真实世界实践经验。
研究方法
该研究对2021年7月至2022年7月期间在斯坦福癌症研究所接受belumosudil联合其他治疗药物的患者进行了回顾性图表回顾；收集了2014年NIH关于cGVHD临床试验标准共识项目定义的反应标准结果的描述性统计。难治性cGVHD定义为类固醇难治性或类固醇依赖性cGVHD。
研究结果
该研究对26例患者进行了队列评估。最常见的受累器官是皮肤(n= 20)，其次是口腔(n= 19)，眼睛(n=15)和关节/筋膜(n=15)。在开始belumosudil治疗前，患者的中位治疗线数为3线。belumosudil联合治疗策略包括几种3-4个药物联合使用，即同时使用芦可替尼、ECP、泼尼松、西罗莫司或CNI。在与芦可替尼联用的情况下，belumosudil是附加药物。开始使用belumosudil后的中位随访时间为213.5天。加用belumosudil后的ORR为77%(20/26)。基于器官症状评分和临床医生根据2014年NIH共识标准评估的全球评级评估belumosudil联合方案的应答情况，结果显示应答发生于：85%(17/20)皮肤受累患者，53%(8/15)关节/筋膜受累患者，33%(5/15)眼部受累患者，30%(3/10)肺部受累患者，11%(2/19)口腔受累患者，13%(1/8)肝脏受累患者。胃肠道(下消化道)受累患者无应答。
表4.患者特征和应答情况
在Belumosudil获批剂量200mg下的联合用药方案未发生临床显著AE。42%(11/26)患者发生感染性AE，与cGVHD治疗的免疫抑制作用一致。其中，36%(5/14)由于SARS-CoV2感染，29%(4/14)为巨细胞病毒重新激活，21%(3/14)为细菌感染，7%(1/14)为鼻病毒感染，7%(1/14)为呼吸道合胞病毒感染。该研究分别回顾了新的药物组合——Belumosudil+芦可替尼的感染事件数量，结果显示未比其他Belumosudil联合方案增加。迄今为止，该26例队列患者中未发生死亡事件。
研究结论
在研究者所在机构的临床实践中，belumosudil联合用药方案治疗确诊为难治性cGVHD患者似乎是安全、可耐受和有效的。该回顾性研究结果强调了belumosudil联合治疗策略后线治疗这一难治人群的可行性。
1. Hai-Xia Fu, et al. Efficacy and Safety of MSCs Plus Basiliximab for the Treatment of Steroid-Resistant aGVHD after Haploidentical Stem Cell Transplantation: A Multicenter, Randomized, Open-Label Trial. 2022 ASH. Abstr # 2081
2. Ting Chen, et al. Efficiency and Toxicity of Imatinib Mesylate Combined with Atorvastatin Calcium for Steroid-Refractory Chronic Graft-Versus-Host Disease. 2022 ASH. Abstr # 2088
3. Huiying Qiu, et al. Phase I Study of SHR0302, a Selective JAK1 Inhibitor, Combined with Prednisone for First-Line Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease after Allo-HSCT. 2022 ASH. Abstr #3394
4. Yanmin Zhao, et al. JAK/Rock Inhibitor TQ05105 for Glucocorticoid-Refractory or -Dependent Chronic Graft-Versus-Host Disease：Preliminary Analysis Results of a Phase 1b/2 Study. 2022 ASH. Abstr # 4713
5. Alexandra Capellini, et al. Effective Treatment of Low Risk Acute Gvhd with Itacitinib Monotherapy. 2022 ASH. Abstr # 770
6. Gérard Socié, et al. Early Versus Late Treatment with Ruxolitinib in Patients with Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease: A Post Hoc Analysis from the Randomized Phase 3 REACH2 Study. 2022 ASH. Abstr # 2079
7. Robert Zeiser, et al. Early Versus Late Treatment with Ruxolitinib in Patients with Steroid-Refractory Chronic Graft-Versus-Host Disease: A Post Hoc Analysis from the Randomized, Phase 3 REACH3 Study. 2022 ASH. Abstr # 4714
8. Michelle Chin, et al. Belumosudil Combination Therapy in Refractory Chronic Graft-Versus-Host Disease. 2022 ASH. Abstr # 2090
9. Sameem Abedin, et al. Neihulizumab (ALTB-168) in Patients with Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host-Disease (SR-aGVHD) or Treatment-Refractory Acute Graft-Versus-Host-Disease (TR-aGVHD). 2022 ASH. Abstr # 4709
排版编辑：Luna
苏公网安备 32059002004080号
