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NSCLC新辅助治疗探索多元联合方案或将获益增效

2022年12月02日

来源：肿瘤资讯

早期肿瘤进展包括线性演化及跳跃演化两种不同模式，相当一部分病人很快从癌前病变进展至肿瘤血行微转移。因此，肺癌围术期治疗在缩小肿瘤降期、消除转移等方面发挥重要作用，以实现肿瘤最大限度切除。新辅助化疗已在术前应用，但其病理完全缓解（pCR）率低且对总体生存率改善不明显。近年来，随着靶向治疗及免疫治疗在晚期肺癌一线治疗中疗效较好，潜在可切除肺癌的新辅助靶向、免疫治疗研究不断涌现，展现出良好应用前景。

新辅助靶向治疗

EMERGING（CTONG 1103）研究为首项探究非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助靶向治疗的随机对照研究（RCT），其结果显示厄洛替尼组和化疗组的客观缓解率（ORR）分别为54.1% vs. 34.3%；R0切除率分别为73.0% vs. 63%；主要病理缓解率（MPR）分别为9.7% vs. 0%，但两组均无pCR^[1]。NEOS 研究结果提示，接受三代表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼新辅助治疗患者，其ORR为71.1%，R0切除率为93.8%。在病理学可评价患者中，其pCR率仅为3.6%^[2]。由此可见，EGFR阳性NSCLC患者新辅助靶向治疗的病理缓解率有限。

目前，第三代EGFR-TKIs在新辅助治疗中作用尚无定论，但前期随机对照的Ⅱ期临床试验已提示显新辅助靶向治疗相比新辅助化疗或将在降低毒性、提高降期率及缩瘤率方面都更具优势。同时，传统新辅助放化疗后，需停药4-6周方可手术，而新辅助靶向治疗或可缩短这一时间。在今年的WCLC上公布的ANSWER研究将进一步探索靶向治疗联合化疗新辅助治疗可切除EGFR突变NSCLC疗效。此外，罕见突变NSCLC新辅助靶向治疗、靶向联合免疫新辅助治疗均值得进一步探索！

新辅助免疫治疗

早期未治疗的 NSCLC 患者体内存在大量肿瘤新抗原，因此新辅助治疗相较于辅助治疗可激活更强、更持久的抗肿瘤免疫，更有效消除微转移灶^[3]。近年来，新辅助免疫治疗成为这一领域近年研究热点且其循证医学证据得到不断积累，包括新辅助免疫单药、免疫联合化疗、双免疫等方向的探索。
免疫单药新辅助治疗中，Checkmate-159研究是最早开展的NSCLC新辅助免疫治疗研究，患者术前接受2周期纳武利尤单抗治疗，第4周进行手术。结果显示其主要病理缓解（MPR）为45%，且并未对手术治疗造成影响^[4]。ChiCTR-OIC-17013726研究则是评估信迪利单抗单药进行新辅助治疗效果，其MPR率为45.5%且pCR率为18.2%^[5]。LCMC3研究是目前样本量最大的新辅助免疫治疗研究，阿特珠单抗单药新辅助治疗获得MPR率为18%，其中4例取得pCR^[6]。

免疫联合化疗新辅助治疗中，NADIM研究中患者接受纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗，3～4周后经评估后进行手术，术后进行序贯纳武利尤单抗治疗。最终，MPR达85.4%，pCR达71.4%^[7]。Checkmate-816研究则评估了纳武利尤单抗单药、单纯化疗以及两者联合作为新辅助免疫治疗的效果，其联合治疗组相较于化疗组pCR为24% vs. 2.2%^[8]。CA2 SAKK16/14研究也是对该领域的进一步探索，度伐利尤单抗联合化疗的pCR为18%^[9]。

双免疫新辅助治疗中，最经典研究则为NeoSTAR研究，对比了纳武利尤单抗单药与纳武利尤单抗联合伊匹单抗（NI）新辅助治疗的效果。结果显示，纳武利尤单抗组和NI组的MPR率分别为22%和38%，pCR率分别为10%和38%^[10]，可见免疫联合用药优于单药。但双免疫新辅助治疗中患者延迟/取消手术的比例明显增加。总之，相较于既往新辅助化疗，新辅助靶向和免疫治疗能为 NSCLC 患者带来更高的疾病缓解率。靶向单药新辅助治疗提升pCR率有限，联合方案或将有所突破。此外，免疫联合化疗新辅助治疗优于免疫或化疗单药治疗，双免疫联合治疗方案仍需进一步探索。新辅助靶向和免疫治疗为早中期可切除NSCLC 患者治疗带来新希望，期待未来更多研究更有力提供循证医学证据。

参考文献

[1] Wen-Zhao Zhong，Ke-Neng Chen, Chun Chen,et al.Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study. Journal of Clinical Oncology.2019 Sep 1;37(25):2235-2245. doi: 10.1200/JCO.19.00075.
[2] C. Lyu et al, 81MO Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR mutated resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): Updated results DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.02.091 Annals of Oncology，VOLUME 33, SUPPLEMENT 2, S71-S72, APRIL 01, 2022
[3]Jia XH, Xu H, Geng LY, Jiao M, Wang WJ, Jiang LL, Guo H. Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy in resectable nonsmall cell lung cancer: A meta-analysis. Lung Cancer. 2020 Sep;147:143-153. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.07.001. Epub 2020 Jul 10. PMID: 32717571.
[4] Samuel Rosner, Joshua E Reuss, Marianna Zahurak，et al. Five-Year Clinical Outcomes after Neoadjuvant Nivolumab in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Clin Cancer Res，
2023 Feb 16;29(4):705-710. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2994.
[5] LiN, YingJ, TaoX，et al. Efficacy and safety of neoadjuvant PD-1 blockade with sintilimab in resectable squamous non-small cell lung cancer（sqNSCLC）[J]. J Thorac Oncol，2019,14(10):S128. DOI：10.1016/j.jtho.2019.08.268.
[6] KwiatkowskiDJ, RuschVW, ChaftJE，et al. Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer （NSCLC）：interim analysis and biomarker data from a multicenter study（LCMC3）[J]. J Clin Oncol，2019,37Suppl 15:8503. DOI：10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8503.
[7]郭寒菲, 李汶倩, 崔久嵬. 新辅助免疫治疗在非小细胞肺癌中的研究进展 [J] . 肿瘤研究与临床, 2021, 33(1): 65-69. DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20200828-0049.
[8]Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26; 386(21): 1973-1985.
[9]Rothschild SI, Zippelius A, Eboulet EI, et al. SAKK 16/14: Durvalumab in Addition to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With Stage IIIA(N2) Non-Small-Cell Lung Cancer-A Multicenter Single-Arm Phase II Trial. J Clin Oncol. 2021;39(26):2872-2880.
[10]CasconeT, WilliamWN, WeissferdtA，et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial [J]. Nat Med，2021 Mar;27(3):504-514. doi: 10.1038/s41591-020-01224-2.

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