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ORIENTAL 研究结果首发布，复证度伐利尤单抗在中国广泛期小细胞肺癌人群的安全性及疗效

2022年12月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

背景

小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌中侵袭性最强的分型，尤以恶性程度高、细胞增殖快、病情进展迅速、复发率高等特点著称，是肺癌中较为难治的分型之一。小细胞肺癌患者早期就会出现癌细胞远处转移，约2/3的患者初诊时已是广泛期（即“晚期”），5年生存率不足5%¹。直到免疫治疗（阿替利珠单抗及度伐利尤单抗）的出现，小细胞肺癌的治疗才迎来了全新突破。目前国内已批准了两款PD-L1抑制剂联合化疗的免疫治疗方案用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗。其中度伐利尤单抗方案（CASPIAN）不仅使得这些患者的中位OS明显提高（12.9月vs 10.5月）²，其3年生存率获得了相较单纯化疗组超过3倍的提升(17.6% vs 5.8%）³。2021年7月份中国国家药品监督管理局依据CASPIAN研究结果批准了度伐利尤单抗一线治疗ES-SCLC的中国适应症⁴。ORIENTAL（NCT04449861）是一项验证度伐利尤单抗在中国广泛期小细胞肺癌人群中的安全性及疗效的IIIb期研究，在2022年12月7日举办的ESMO-IO大会上首次发布其安全性及疗效数据⁵。

试验结果

ORIENTAL研究⁵共纳入中国 32 个研究中心的 151位初治广泛期小细胞肺癌患者，观察度伐利尤单抗联合含铂方案化疗的安全性和疗效。主要终点为3级及以上不良事件（AE）发生率和免疫介导的不良事件（imAE）发生率。这些患者的中位年龄为 66 岁（范围 43-82），男性患者占86.1%， ECOG PS评分 2分患者占4%，13.2%的患者初诊即有脑转移。度伐利尤单抗的中位给药周期数为7 (1-18)次。本次分析截止于最后一例患者入组6个月（2022-02-28），此时，中位随访时间为5.7月(范围：0.0-13.6)⁵。研究试验设计⁵见图1。

ORIENTAL 稿件_12月7日肿瘤资讯_CY_11.29_v0.3810.png ^（图1）

ORIENTAL研究数据初步显示，度伐利尤单抗联合含铂化疗方案治疗后度伐利尤单抗维持治疗，这一治疗模式在所有患者中，imAEs 的发生率仅为21.9% [95%CI 15.5-29.3]；3级及以上AEs发生率为46.4%[95%CI 39.5-56.0] ，其中，最常见的是贫血 (17.2%)、血小板计数下降 (7.3%)、骨髓抑制 (6.0%)、中性粒细胞计数下降 (4.0%)、白细胞计数下降 (3.3 %), 和低钾血症 (2.6%)（表1）⁵; 客观缓解率（ORR）为 75.5% [95%CI 67.8-82.1]，包括两例完全缓解（CR）; 中位无进展生存（mPFS）为 6.3 个月 [95%CI 5.8-6.5] （图2）⁵，中位总生存（mOS）尚未达到NR [95%CI 9.6-NA]⁴。

不良反应发生情况（AE）（表1）⁵

ORIENTAL 稿件_12月7日肿瘤资讯_CY_11.29_v0.31206.png

无进展生存期（PFS）（图2）5

小结

ORIENTAL 研究系迄今为止（截至2022年12月）最大样本量的在中国 ES-SCLC 人群中评估度伐利尤单抗联合化疗的安全性和有效性的临床试验。本研究初步结果显示，度伐利尤单抗联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌，imAE 为 21.9%，3级及以上AE发生率为 46.4%，中位 PFS为 6.3 个月⁵。该研究再次验证了在中国人群中应用CASPIAN治疗模式的安全性及疗效^2,5。目前，以度伐利尤单抗为代表的PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌已获NCCN（美国国家综合癌症网络）、CSCO（中国临床肿瘤学会）等国内外权威指南的最高级别推荐^6,7。

专家点评

程颖

一级教授，国家临床重点专科学科带头人博士研究生导师，博士后工作站导师享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记
吉林省癌症中心主任
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

近年来，III期随机对照研究的结果证实PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗能够显著改善广泛期小细胞肺癌的生存，免疫治疗开启了小细胞肺癌治疗新篇章^3,8,9。但是由于随机对照研究有严格的纳排标准，体能状态较差、存在活动性脑转移、自身免疫性疾病以及脏器储备功能不全的患者常常排除在随机对照研究之外，目前也迫切需要了解在真实世界更加广泛的人群中免疫治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性。阿替利珠单抗在2019年获得FDA批准一线治疗广泛期小细胞肺癌，更早地开展了真实世界研究，也积累了更多的真实世界数据^10,11。从目前的报道看，在真实世界中阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效与随机对照研究的结果是可比的，安全性也是与IMpower133研究一致的，没有出现不可预期的毒性¹⁰。但APOLLO研究¹⁰中纳入75例不符合随机对照研究入组标准的患者，这部分患者接受阿替利珠单抗联合化疗一线治疗发生严重不良反应的比例更高，提示这些患者在进行治疗选择时应该更加谨慎。

基于CASPIAN研究，2020年3月FDA批准度伐利尤单抗治疗广泛期小细胞肺癌的适应症。CASPIAN研究包含123例中国人群数据，显示出不错的疗效和安全性，中位OS为14.4个月[HR 0.65（0.41-1.03）]，度伐利尤单抗于2021年7月迅速地在中国获批相应适应症⁴。随后，度伐利尤单抗也开展了广泛期小细胞肺癌真实世界研究进行进一步的验证。目前有两项度伐利尤单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌的此类研究公布结果。一项是今年ESMO公布结果的来自西班牙的度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌真实世界研究。在这项研究中一共纳入了101例患者，其中ECOG ≥2分的占6%，脑转移的患者占11%，中位的PFS为6.05个月，12个月的PFS率为20.2%，与CASPIAN研究的结果相似，3级以上的AE主要是血液学毒性，常见的免疫相关AE包括甲状腺功能异常，肺炎和皮疹¹²。另一项研究就是来自中国的ORIENTAL研究⁵，也是迄今为止在中国ES-SCLC患者中评估度伐利尤单抗联合卡铂/顺铂加依托泊苷/伊立替康(D+EP) 安全性和有效性的最大规模研究。研究的主要终点为≥3级不良事件的发生率和免疫介导的不良事件的发生率。这项研究纳入了151初治中国广泛期小细胞肺癌患者。其中ECOG2分的占4%，脑转移的患者占13.2%，经过中位5.7个月的随访，≥3级AEs发生率为46.4%，主要为血液学毒性，imAEs的发生率仅为21.9%，与CASPIAN研究中度伐利尤单抗联合化疗组imAEs的发生率20%，非常一致，中位的PFS为6.3个月，中位的OS仍然没有达到⁵。初步安全性概况和疗效数据与度伐利尤单抗的注册临床CASPIAN研究是一致的结果（数值上更优）⁵。两项度伐利尤单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌的研究都进一步证实CASPIAN研究的结果，支持度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，包括ECOG评分2分以及存在脑转移的患者。

这些来自III期临床以及真实世界的研究证实免疫检查点抑制剂联合化疗能够改善广泛期小细胞肺癌的PFS和OS，具有良好的耐受性，没有发生不可预期毒性。小细胞肺癌免疫一线治疗的真实世界研究的结果为不满足临床试验入组条件的患者选择免疫治疗提供了依据。

参考文献

1. Cancer.Net. Lung Cancer – Small Cell. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/33776/view-all. Accessed Novmber 2022.
2. Paz-Ares L, et al. Lancet 2019; 394:1929–1939.
3. Paz-Ares L, et al. Annals of Oncology. 2021;32:S1338.
4. 2021年07月14日药品批准证明文件待领取信息发布. Retrieved Jul 14，2021, https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20210714143342164.html
5. Cheng Y, et al. ESMO-IO 2022(abstr. 103).
6. NCCN guideline 2022 V5.
7. 2022 CSCO SCLC指南.
8. Horn L, et al. N Engl J Med. 2018;379:2220–2229.
9. Cheng Y，et al. JAMA 2022;328(12):1223-1232.
10. Motohiro T, et al, J Clin Oncol 2022 (suppl 16; abstr 8567).
11. Bria E, et al ESMO 2022(abstr.1533).
12. Isla D, et al ESMO 2022(abstr. 1532).

^{审批编号：CN-106757}

^{有效期至：2023年12月1日}

^{受众声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。}

责任编辑：肿瘤资讯-Cheron
排版编辑：肿瘤资讯-tong

2023年04月07日

刘敏

郑州大学第一附属医院 | 肿瘤内科

小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌中侵袭性最强的分型，尤以恶性程度高、细胞增殖快、病情进展迅速、复发率高等特点著称，是肺癌中较为难治的分型之一。

2022年12月08日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

复证度伐利尤单抗在中国广泛期小细胞肺癌人群的安全性及疗效

2022年12月08日

李明德

阳谷县七级镇中心卫生院 | 中西医结合科

‘这个试验很令人鼓舞，应该注意