【2022 ASH抢先看】GVHD的预防迎来诸多进展，相关临床研究开花结果

研究背景
目前，造血干细胞移植(HSCT)是临床治愈重度地中海贫血(TM)的唯一方法。GVHD和移植相关死亡率(TRM)仍然是影响TM无关供体移植(MUD-HSCT)临床结局的主要障碍。

研究目的
尚不清楚Basiliximab在预防MUD-HSCT治疗TM后发生的aGVHD中的作用。基于此，研究者进行了该项（NCT02342145）前瞻性、多中心、开放标签、随机对照试验(RCT)。

研究方法
MUD-HSCT后的TM患者随机分为巴利昔单抗组[第0天和第4天20 mg/kg的Basiliximab，联合他克莫司（FK506）、甲氨喋呤（MTX）和霉酚酸酯（MMF）] vs 对照组(FK506、MTX和MMF)。该研究的主要终点为第100天的2-4级aGVHD发生情况

研究结果
自2015年4月到2021年9月，共计纳入205例TM患者。男性 vs 女性患者分别为123 vs 82例，患者的中位年龄为7岁(范围2~19岁)。Basiliximab组 vs 对照组分别为102例 vs 103例。

Basiliximab组 vs 对照组：2 ~ 4级aGVHD累积发生率分别为24.5% vs 29.1% (P=0.456)；3 ~ 4级aGVHD的累积发生率分别为8.8% vs 14.6% (P= 0.201)；中、重度GVHD的累计发病率均为2.9%；中位中性粒细胞移植时间分别为11.8天 vs 11.6天(P=0.701)；中位血小板移植时间分别为15.4天 vs 13.5天(P=0.126)；TRM分别为3.6% vs 7.1% (P=0.249)；总生存(OS)率分别为96.4% vs 92.0% (P=0.188)；两组的无地中海贫血生存(TFS)率与OS的结果相同。

basiliximab组 vs 对照组在巨细胞病毒再激活、EB病毒（EBV）再激活和移植相关并发症方面没有显著差异。根据HLA匹配程度进行亚组分析，与10/10匹配组相比，9/10不匹配组的OS和TFS显著更低(均为82.6% vs 96.5%，P=0.004)。全队列(205例TM患者)患者的3年OS率和TFS率分别为94.1%和94.0%。

表1.基线特征和移植结局

图1.移植结局

研究结论
该项首个前瞻性随机研究证实，在MUD-HSCT后第0天和第4天，20 mg剂量下的basiliximab并未降低TM患者的aGVHD和cGVHD发生率。在TM患者无关供体移植中aGVHD的发生率仍然较高，与10/10匹配的供体移植相比，9/10不匹配的无关供体移植结果较差。无关供体仍然是供体的较好替代来源。无关供体移植治疗TM患者的TFS可达94.0%。
 

研究背景
aGVHD是异基因造血细胞移植(allo-HCT)后早期发病的主要原因。即便使用预防性免疫抑制治疗，在匹配的相关和无关供体allo-HCT中，仍有40%-60%患者发生aGVHD，严重可导致非复发死亡。

RGI-2001是一种脂质体糖脂，结合抗原递呈细胞(APC)的CD1d受体，从而激活恒定自然杀伤(iNKT)细胞。这种相互作用导致细胞因子依赖性的Treg增殖，随后调节GVHD致病性级联。目前正在评估allo-HCT后，RGI-2001减少或预防aGVHD的潜力。早期研究表明，在HCT当天给予单次剂量的RGI-2001是安全的，并可能有助于预防aGVHD。

研究方法
RGI-2001-003 (NCT04014790)是一项开放标签、多中心、2b期研究，旨在评估清髓allo-HCT后，将RGI-2001加入钙调磷酸酶抑制剂、甲氨喋呤或霉酚酸酯(无T细胞耗竭)预防aGVHD的潜在疗效和安全性。自移植当天(第0、7、14、21、28、35天)开始，以100 ug/kg IV的剂量（静脉滴注30分钟；每周1次，共6周）输注RGI-2001。该2b期研究的主要终点为第100天的II-IV级aGVHD发生情况。

研究结果
队来自7家美国移植中心的53例受试者进行了筛选，其中49例接受了治疗。患者的中位年龄为52岁(21-65岁)。Allo-HCT最常见的潜在适应症是急性髓系白血病（AML；n=27，55%)、急性淋巴细胞白血病（ALL；n=11，22%)和骨髓增生异常综合征（MDS；n=7，14%)。供体分别为：HLA匹配相关(n=15)、匹配无关(n=28)或不匹配无关(n= 6，5例HLA DQ和1例HLA-A)。移植物来源于外周血祖细胞(n=40)或骨髓(n=9)。常见的清髓预处理方案包括氟达拉滨/白消安(81.6%)、环磷酰胺/TBI(12.2%)和阿糖胞苷/环磷酰胺/TBI(4%)。所有受试者均接受他克莫司/甲氨蝶呤以预防GvHD。

初步结果显示，全部49例受试者均完成了为期100天的研究。未报告严重的输注反应，一例受试者由于治疗相关不良事件（TRAE；ALT升高，3级)接受了5/6次输注。与RGI-2001(> 5%)相关的治疗紧急AE(TEAE)为腹泻(12%)、恶心(12%)、腹痛(8%)、ALT升高(6%)、碱性磷酸酶升高(6%)和皮疹(6%)。3/4级TEAE(> 1例受试者)为中性粒细胞计数下降(6%)、血小板计数下降(4%)、贫血(4%)、口腔炎(4%)和食欲下降(4%)。研究中报道的严重AE包括败血症、上呼吸道感染、腹泻、头痛、VOD、盆腔疼痛和深静脉血栓形成；均与RGI-2001无关。无移植失败病例。

全部49例患者均至少随访100天， 39/49例患者随访至180天。幸存者的中位随访时间为310天(范围111-365)。截至第100天，10例患者发生II-IV级aGVHD（20.4%；95%CI：10.2-34.3%)，其中2例为III-IV级aGVHD（4.1%；95%CI：0.5-14.0%)。1例受试者因胃肠道出血而死于aGVHD。至最后一次随访时，3例患者复发，3例患者死亡，7例为中度(0例重型)cGVHD。第180天的OS率、无II-IV级aGVHD生存率(GFS)和复发率分别为93.6%(81.6-97.9%)、75.2%(60.5-85.1%)和4.1%(0.7-12.6%)。

图2.OS和GFS率

研究结论
静脉输注RGI-2001联合他克莫司/甲氨蝶呤标准治疗在预防aGVHD方面显示出良好的疗效和安全性。目前正在计划进行3期研究。

研究背景
单倍体造血干细胞移植(haplo-HSCT)成功解决了供体短缺的问题。然而，GVHD风险增加；以及免疫抑制剂治疗GVHD后的复发率增加显著影响了患者的生活质量。因此，为了在接受haplo-HSCT的患者中预防GVHD，研究者设计了一项临床试验，评估haplo-HSCT后第45天开始重复输注UC-MSCs以预防移植物抗宿主病。

研究方法
该研究纳入来自中国中西部5个移植中心、年龄介于18 ~ 60岁、符合haplo-HSCT的148例受试者，随机分为MSC组 vs 对照组。MSC组患者接受4轮UC-MSC输注(每2周1×106细胞/kg，从移植后45天开始)和常规的GVHD预防方案，而对照组患者仅接受常规的GVHD预防方案。主要终点为cGVHD的发生率和严重程度，记录aGVHD、无GVHD和无复发生存（GRFS）、累积复发率、OS、无进展生存期(PFS)、移植并发症的发生率和严重程度，以评估MSCs在预防GVHD中的疗效。

研究结果
MSC输注后 vs 对照组的cGVHD的总发生率分别为27% vs 43.2% (P=0.0388)。MSC组 vs 对照组患者重度cGVHD和III-IV型aGVHD发生率分别为5.4%和2.7% vs 17.5%和13.5% (P=0.0096和P=0.0094)。两组患者的累计复发率、OS、PFS无显著性差异(P=0.6481、P=0.1980、P=0.3346)。

图3.cGVHD累积发生率

研究结论
在本试验中，研究者发现早期重复输注UC-MSCs有效降低了cGVHD的发生率和严重程度，而haplo-HSCT后aGVHD的发生率和严重程度表现为患者GRFS率的提高。因此，MSC输注是一种预防haplo-HSCT后GVHD的有效方案。

研究背景
haplo-HSCT在血液病中的应用正在增加。目前，两种体内T细胞耗竭方案正用于haplo-HSCT以预防移植物抗宿主病(GVHD)，其中包括含抗胸腺细胞球蛋白(ATG)方案和移植后含环磷酰胺PTcy)方案。既往研究表明，低剂量ATG +低剂量PTCy(低剂量ATG/PTCy)联合环孢霉素(CSA)和霉酚酸酯在单倍体外周血干细胞移植（haplop-PBSCT）中具有预防GVHD的良好活性。该研究在长期随访的大样本中评估了低剂量ATG/PTcy方案在haplop-HSCT中预防GVHD的疗效。

研究方法
该回顾性研究纳入2017年5月至2021年6月间接受haplop-PBSCT的患者。该研究纳入多种血液病，如AML（n=113)、ALL（n=49)、混合表型急性白血病(MPAL，n=4)、MDS（n=18)、慢性髓系白血病(CML，n=10)、非霍奇金淋巴瘤(NHL，30)和多发性骨髓瘤(MM，n=1)。所有患者均接受低剂量ATG/PTcy方案预防GVHD，包括ATG 2.5 mg/kg（第-2天至第-1天），环磷酰胺(Cy) 50 mg/kg（第3天），环孢素A (CsA)和霉酚酸酯(MMF)（第4天开始）。CsA的起始输注剂量为2 mg/kg，之后调整剂量，使最低血清水平维持在200 - 300 ng/ml之间，最终剂量从第90天到第180天逐渐递减。MMF的剂量为15 mg/kg（口服，每日三次；最大剂量为3 g/天)，第34天时如果无aGvHD则停止治疗。霉酚酸钠肠溶片(MPA)与MMF相对应。移植物来自动员的外周血干细胞。

研究结果
该研究共纳入225例接受haplo-PBSCT的患者。其中男性 vs 女性分别为144例 vs 81例，中位年龄为38岁(范围为6至69岁)。移植时，146例(64.89%，146/225)实现完全缓解(CR)，79例(35.11%，79/225)为活动性疾病。105例患者接受了清髓预处理(MAC)方案，而40例患者接受了降低强度预处理(RIC)方案。所有患者均接受中位CD34+细胞为10.3 (1.64~46.55)× 10⁸/kg的PBSC移植，中位单核细胞(MNCs)为15.35 (3.48~39.74)× 10⁸/kg。10例患者移植失败，其中6例为原发性移植失败，4例为继发性移植失败。中位中性粒细胞植入时间为12天(范围9~28天)，中位血小板植入时间为13天(范围9~87天)。I-IV级aGVHD的累积发生率为30.7%(95%CI：24.6 ~ 36.9%)。移植后100天II-IV级和III-IV级aGVHD累积发生率分别为12.4% (95%CI：8.0 ~ 16.8%)和4.6% (95%CI：1.8 ~ 7.4%)。cGVHD为31.2% (95%CI：24.6 ~ 37.9%)，中/重度cGVHD为16.4% (95%CI：11.1% ~ 21.7%)。共90例患者死亡。59例患者死于非复发原因(NRM=59/225，26.2%)。

中位随访26个月(范围0-61个月)，50例患者复发。中位复发时间为15.5个月(1 ~ 46个月)。平均OS和无病生存期（DFS）分别为38.01个月(95%CI：34.33 ~ 41.6%)和35.45个月(95%CI：31.75 ~ 39.15%)。2年DFS率、OS率和GRFS率分别为54.8% (95%CI：48.94 ~ 62.26%)、60.9% (95%CI：54.24 ~ 67.56%)和48.0% (95%CI：41.14 ~ 54.86%)。2年累计复发率为26.6%，2年NRM率为16.6%。所有患者纳入免疫重建研究，在每个终点有81例患者纳入分析。第120天，中位CD3+、CD4+、CD8+、CD19+和CD56/CD16+计数分别为954(95-4891)、180(8-743)、754(73-4272)、34(1-276)和215 (19-2539)/μl。

研究结论
低剂量ATG/PTcy方案在haplo-PBSCT中预防GVHD的疗效良好。

研究背景
控制GVHD和疾病复发对于allo-HCT的成功至关重要。三十年来，GVHD的标准预防策略一直是钙调磷酸酶抑制剂，如他克莫司(Tac)联合甲氨蝶呤(MTX)。尽管近年来已经尝试了几种方法来改善Tac/MTX，但强化免疫抑制往往会增加严重感染或复发的风险，即使aGVHD发生率有所降低，但通常对cGVHD没有效果。血液和骨髓移植临床试验网络(BMT CTN)既往完成了一项II期研究，对比了三种新型GVHD预防方案 vs Tac/MTX同期对照(BMT CTN 1203)，以确定最有前景的新型GVHD预防方案与降低强度的RIC。BMT CTN 1203中，最有前景的GVHD预防方案是移植后PTCy、他克莫司和霉酚酸酯(PTCy/Tac/MMF)的3种药物组合。该研究报告了随机化III期研究的结果，比较了allo-HCT患者随机接受PTCy/Tac/MMF vs 标准Tac/MTX的结果。

研究方法
该研究纳入接受RIC allo-HCT的恶性血液肿瘤成人(年龄18岁+)患者，为6/6匹配相关(N=128)、8/8匹配不相关(N=288)或7/8单错配(N=15)外周血干细胞供体、器官功能良好、体能状态良好，按1:1比例随机分组接受PTCy/Tac/MMF (N=214)或Tac/MTX (N=217)治疗，并根据移植中心和疾病风险指数(DRI)分层。该研究的主要终点是GVHD/ GRFS，定义为III-IV级aGVHD、需要全身免疫抑制的cGVHD，疾病复发或进展、或任何原因的死亡。主要假设是在意向治疗人群中，PTCy/Tac/MMF 1年的GRFS比Tac/MTX高≥15%。次要终点包括aGVHD和cGVHD的发生率/严重程度、移植/嵌合、复发/进展、感染和生存。

研究结果
2组患者的性别、年龄、Karnofsky体能状态、疾病风险、并发症、供体匹配、预处理方案和移植后维持治疗相互平衡。

表2.患者特征

在主要终点的多变量Cox回归模型中，PTCy治疗组发生GRFS的风险明显低于Tac/MTX组(HR=0.641；95% CI：0.492 ~ 0.835；P = 0.001)。PTCy组调整后的1年GRFS率为52.7% (95% CI: 45.8% ~ 59.2%)，对照组为34.9% (95% CI: 28.6% ~ 41.3%)。

图4.GRFS曲线

PTcy组中GRFS事件比例较低是由于aGVHD和cGVHD的减少。第100天PTCy组vs Tac/MTX组的III-IV级aGVHD的发生率分别为6.3%和14.7% (P=0.001)， 1年cGVHD发生率分别为21.9%和35.1% (P=0.005)。PTCy组与Tac/MTX组的移植后1年复发率/进展率(20.8% vs 20.2%， P=0.9)或移植后1年OS率(76.8% vs 72.6%， P=0.3)无差异。第28+天，中性粒细胞≥500/mm3的PTCy组患者的植入累积发生率较低(90.3% vs 93.4%， P=0.03)；第100天，血小板≥50,000/mm3的PTCy组的植入累积发生率较低(79.5% vs 83.7%， P<0.001)；1年时，淋巴细胞≥1000/mm3的PTCy组患者的累积发生率较低(47.1% vs 63.2%，P<0.001)。

两组间3级感染率相似(PTcy组12.2% vs 13.3%， P=0.8)，但PTcy组2级感染率更高(33.7% vs 23.5%，P=0.002)。两组间CMV再活化无差异(PTcy组7.3% vs 7.1%， P=0.8)。第100天的嵌合比例(PTCy组>95%供体为68.6% vs 67.8%，P=0.2)；两组间的继发性移植失败(PTCy组2.9% vs 0.9%，P=0.2)无显著差异。

研究结论
BMT CTN 1703达到了主要终点，与Tac/MTX相比，PTCy/Tac/MMF的1年GRFS率更高，这是由于GVHD风险显著改善，复发或死亡风险未增加。PTCy/Tac/MMF方案已经成为无关移植的标准方案，也应成为接受低强度预处理的密切匹配供体的GVHD预防的标准方案。

研究背景
GVHD是allo-HCT后非复发死亡(NRM)的主要原因，Itacitinib是一种新型、强效、选择性的Janus激酶-1 (JAK1)抑制剂，在aGVHD和cGVHD治疗中展现出活性。该研究假设在他克莫司/西罗莫司GVHD标准预防方案中加入Itacitinib是安全的，可潜在地提高GRFS。该研究报告了单臂、单中心、2a期研究(NCT04339101)的结果，探索了在接受相关供体PBSC-HCT的AL、MDS或MF患者中应用itacitinib的安全性和疗效。

研究方法
患者接受氟达拉滨(125 mg/m²)和美法兰(140 mg/m²；≥70岁患者为100 mg/m²)作为低强度预处理方案。GVHD预防方案为西罗莫司/他克莫司(目标水平：5~10ng/ml)，自HCT前3天开始使用itacitinib 200 mg/天，持续至第100天。

图5.研究设计

该研究的主要目的是探索itacitinib的安全性(安全导入期；n=6)，及估计的1年GRFS率。最终共59例患者接受了200 mg/天的itacitinib治疗。安全导入期的主要终点是毒性。拓展期的主要终点是1年GRFS率。关键次要终点包括2-4级aGVHD、移植、感染、OS、PFS、NRM、复发、cGVHD和itacitinib药代动力学(PK)。预计入组59例，其中安全导入期6例。

研究结果
该研究于2022年5月完成了招募[n=59；男性36例(61%)，女性23例(39%)]。HCT时的中位年龄为63岁(范围：23~75岁)，其中14例患者≥70岁。AL(n=38；64.4%)、MDS(n=17；28.8%)、MF(n=4；6.8%)患者接受匹配相关(n=22)或无关(n=36)供体的HCT治疗。HCT-CI分别为0 / 37(62.7%)和1 / 14(23.7%)。截至本报告撰写时，已有57例患者完成了100天的观察。本报告主要关注早期数据和终点，中位随访时间为5.9个月(范围：0.6-12.4)。

在安全导入期未出现研究方案定义的不可接受的毒性。全部59例患者中位至中性粒细胞和血小板移植时间分别为15天(范围：11~23)和16天(范围：8~80)。在前100天内，除1例患者因严重的败血症和由此导致的多器官衰竭而死亡外，无其他患者死亡。据报道，100天内3~4级不良事件(CTCAE v5.0)至少可能与itacitinib有关，包括贫血(n=1)、发热性中性粒细胞减少症(n=2)、腹痛(n=1)、淋巴细胞减少(n=8)、中性粒细胞减少症(n=1)、血小板减少(n=3)、白细胞减少(n=3)和高三酸甘油脂血症(n=1)。前100天内有19例微生物感染记录(12例细菌感染，5例病毒感染，2例真菌感染)。2-4级和3-4级aGVHD分别为6例(10%)和5例(8%)。随访至5.9个月时，观察到的事件包括全因死亡(n=9，NRM=6)、3-4级aGVHD (n=5)、中/重度cGVHD (n=2)和疾病复发(n=8)，估计6个月和1年的GRFS率分别为0.71 (95%CI：0.56~0.81)和0.51 (95%CI：0.31~0.68)。

表3.毒性结局

图6.GRFS曲线

该研究的初步PK研究结果(n=18)显示，在第-2天至第5天之间，itacitinib的平均低谷浓度为25.2.6±39.1nM。第5天给药前后的平均Cmax、AUC 0-inf、T1/2和CL/F分别为11362.0±852.9 nM、4905.6±2422.8 nM x hr、4.4±1.7 hr和90.3±39.6 L/hr。

图7.PK结果

测得的itacitinib暴露显著高于既往报道的结果，表明itacitinib与西罗莫司存在潜在的药物相互作用。

研究结论
该二期研究的早期结果表明，itacitinib(每日200 mg)联合他克莫司/西罗莫司预防GVHD是安全的，可耐受100%移植，aGVHD发生率低，无过度的毒性。初步GRFS等在内的早期生存数据是有前景的。目前该研究正在进行中，后续将进一步更新数据。
 

研究背景
allo-HCT是一种治疗高风险血液病的策略。然而，尽管具有治疗潜力，但allo-HCT仍与移植相关毒性和死亡率相关。在allo-HCT中，GVHD仍然是一个值得关注的问题。移植后含PTcy方案预防GVHD改变了haplo-HCT的范例。除疗效外，PTcy与其他免疫抑制剂的联合使用正在扩大到全相合同胞(MSD)和10/10 HLA匹配无关供体(MUD)的allo-HCT，并取得了显著的成功。

PTcy、他克莫司(TK)和MMF在2013年成为研究者所在医院预防外周血(PB) allo-HCT的GVHD的机构用药。并在随后的几年里，扩展到不匹配无关供体、MUD和MSD的PB allo-HCT。基于上述预防方案的积极结果，放弃使用MMF，PYct已成为研究者所在机构MUD和MSD PB allo–HCT的GVHD预防方案。
本研究报告了接受MSD和MUD的PB allo-HCT成人患者接受PTcy-TK的经验，并比较了PTcy-TK方案 vs 其他无PTcy预防方案的结果。

研究方法
该研究纳入了2011年6月至2021年11月间，接受MSD和MUD的PB allo-HCT的272例恶性血液病患者。分为两组：PTcy-TK组和无PTcy组。PTcy-TK预防：第3天和第4天给予50mg /kg/天的PTcy，IV；第5天开始TK并持续治疗到第90天。其他预防方案是钙调神经磷酸酶抑制剂与甲氨蝶呤、MMF或西罗莫司联合使用。无患者接受ATG治疗。回顾性数据于2022年7月更新。移植后随访2年。

研究结果
接受PTcy-TK的95例(35%)患者和接受其他预防治疗的177例(65%)患者间的下列基线特征相互平衡：中位年龄(54 vs. 53岁，P=0.986)、KPS (<90%：23.2% vs. 27.6%， P=0.448)、HCT-CI (>3：30.5% vs. 22.9%， P=0.189)和预处理方案强度(MAC：46.3% vs. 45.8%，P=0.930)。然而，> 60岁患者(18.9% vs. 6.8%，P=0.002)和MUD allo-HCT(82.1% vs. 40.1%)在PTcy组更为普遍。
共270例患者进行了移植。PTcy-TK组的中位中性粒细胞和血小板植入时间较长(21 vs 16天，20 vs 14天，P< 0.001)。第30天细菌血流感染、CMV再激活、CMV疾病和第180天的BK出血性膀胱炎的累积发生率(CIF)：PTcy组为49.3%、45.0%、6.2%和12.6%；未接受PTcy-TK组为13.6% (P<0.001)、59.1%(P=0.144)、8.8%(P=0.290)和6.8% (P=0.134)。
接受PTcy-TK患者第100天II-IV级和III-IV级aGVHD和2年中度/重度cGVHD的CIF分别为14.7%、4.2%和2.4%；而未接受PTcy-TK患者分别为39.0% (P<0.001)、14.7% (P=0.003)和45.3% (P<0.001)。接受PTCY的患者免疫抑制持续时间较短(188天vs. 272天，P<0.001)。
与接受其他药物预防治疗的患者相比，接受PTcy-TK的患者有更优的OS (2年OS率：70.3% vs. 60.8%，P =0.021)；较高的RFS (2年RFS率：62.7% vs. 51.8%， P=0.065)；相似的NRM (2年NRM率：9.1% vs. 15.6%， P =0.156)；较低的CIR (2年CIR：18.9% vs. 28.8%，P= 0.050)趋势。此外，PTcy-TK显著提高了GRFS (2年GRFS率：59.5% vs. 16.0%，P<0.001)。多因素分析证实，PTcy-TK是较高OS (HR：0.60，P=0.049)和较优GRFS (HR：0.34，P<0.001)的预测因子。

图8.移植后结局 

表4.OS和GRFS风险因素

研究结论
相比其他无PTcy-TK方案，PTcy-TK用于MSD和MUD-PB allo-HCT的GVHD预防更加安全有效。

研究背景
移植后使用PTcy预防GVHD可被视为haplo-HCT的里程碑。其次，haplo-HCT与PBSC移植的应用在过去十年显著增加。然而，使用PBSC来源的最佳免疫抑制剂联合PTcy仍是有争议的问题，一项由CIBMTR进行的回顾性分析中，haplo-HCT条件下，与使用骨髓干细胞移植相比，使用PBSC移植和含PTcy的GVHD预防方案的aGVHD和cGVHD的发生率更高。
当选用单倍体供体时，含PTcy预防方案被认为是标准方案。PTcy联合TAG和环孢霉素(PTcy-ATG-CsA)于2015年成为研究者所在医院PB haplo-HCT的GVHD预防机构药物。本研究旨在分享PB haplo-HCT中使用PTcy-ATG-CsA预防GVHD的最新经验。

研究方法
2015年10月至2021年12月期间，157例成年患者在研究者所在机构接受了haplo-HCT，并纳入了该研究。GVHD预防方案由兔ATG(Thymoglobulin; Genzyme-Sanofi, Lyon, France)、PTCy (50 mg/kg/天，第3-4天)、CsA（从第5天开始，滴定至200 - 400 ng/ml的治疗水平）组成。120例(76.4%)成人患者接受了总剂量为4.5mg/kg的ATG(第-3天0.5 mg/kg，第-2天2mg /kg，第1天2mg /kg)， 37例(23.5%)患者接受了总剂量为2mg/kg的ATG (第-2天0.5 mg/kg，第-1天1.5 mg/kg)。所有患者均于第0天注入充满T细胞的PBSC移植物。为进行回归分析，移植后随访2年。

研究结果

157例患者的中位年龄为57岁(范围：43-66)，67例(44%)≥60岁。64例（44%）患者为女性。AML是基线时最普遍的(n=79，50.3%)疾病， 38例(24.2%)患者接受清髓预处理(MAC)方案。46例(30%)成人患者的KPS≤80%，46例(30%)成人患者的HCT-CI评分>3，34例(23.4%)成人患者的疾病风险指数(DRI)为高或极高。共152例患者完成了移植。中位中性粒细胞和血小板移植时间分别为17天(IQR：19-15)和22天(IQR：12-28)。第28天血流感染的CIF为51.6%。第180天，CMV和EBV感染的CIF分别为62.5%和65.4%，5例(3.2%)患者出现移植后淋巴增生性疾病。第100天，II-IV级和III-IV级aGVHD的CIFs分别为26.3%和9.5%；1年时，中/重度cGVHD的CIF为19.9%。

使用MAC方案(HR= 2.70)、2 mg/kg ATG (HR：4.42；P=0.003)和选择年龄>40岁的供体(HR：3.35；P=0.011)增加了III-IV级aGVHD的风险。输注冷冻产品并非是GVHD的预测因子。接受冷冻PBSC移植的患者无显著更低的II-IV级aGVHD趋势(HR：0.54；P=0.060)。多因素回归分析报告显示，老年患者、高DRI和极高DRI患者的OS恶化和更高NRM的风险更高。

表5.GVHD、OS、NRM、GRFS的风险因素

存活患者的中位随访时间为32个月。总体而言，73例(46.5%)患者死亡，28例(17.3%)患者复发。患者死亡的主要原因是感染和复发。存活患者停止免疫抑制的中位时间为83天(IQR：69~119)。估计2年OS、RFS、NRM、CIR和GRFS率分别为49.4%、44.6%、36.6%、18.8%和35.7%。

图9.移植后结局

研究结论
PB haplo-HCT条件下，使用PTcy和ATG(总剂量4.5mg/kg)联合CsA进行双T细胞耗竭是一种安全的联合方案。该预防方案可有效预防GVHD，复发率可接受。此外，选择更年轻的供体、使用总剂量为4.5mg/kg的ATG可增加GVHD预防的疗效。haplo-HCT条件下，患者使用上述预防方案的NRM率降低情况仍需进一步探究。
 
 
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