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病例报告|晚期ALK重排肺腺癌塞瑞替尼治疗后出现肺部肉芽肿性炎症

2022年12月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌在癌症相关死亡原因中排名第一，间变性淋巴瘤激酶基因（ALK）重排在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率为2%-7%，尤其是在年轻、女性、腺癌和非吸烟患者中。塞瑞替尼是第二代口服ALK抑制剂，在ALK重排NSCLC患者（包括对克唑替尼耐药的患者）中具有高度活性。塞瑞替尼可能引起一系列不良事件，但肺部损伤很少见。在此，我们报道了2例晚期ALK重排肺腺癌患者接受塞瑞替尼治疗数月后，出现呼吸道症状和肺部病变。最初怀疑是疾病进展或感染，结果经病理检查证实是塞瑞替尼相关的肺部肉芽肿性炎症。

病例1

2015年7月，一名60岁的女性被诊断患有IV期肺腺癌并伴有ALK基因重排。原发癌位于右上肺叶，肿瘤转移部位包括骨骼和胸淋巴结。给予克唑替尼250mg，每天两次，给药时间超过3年，由于头部MRI检测到多发性脑转移，克唑替尼被中断和停用。患者随后接受每天450mg的塞瑞替尼治疗。然而，在塞瑞替尼治疗6个月后出现咳嗽和呼吸困难，但没有发热。进行实验室检查，结果显示C-反应蛋白和红细胞沉降率均升高，而痰抗酸染色、痰结核分枝杆菌培养和γ干扰素释放试验（T-SPOT试验）均为阴性。没有找到感染的证据。胸部CT扫描显示双肺出现新的斑片状阴影，这可能与肿瘤进展有关（图1，a-b）。纤维支气管镜检查显示右上支气管黏膜肿胀，黏膜下血管暴露，顶端支气管腔变窄（图1，c）。从塞瑞替尼治疗到出现症状的时间很短，完全不同于报道的平均疾病控制时间，相关文献表明建议进行病理检查。随后进行CT引导肺活检，活检组织仅有慢性炎症细胞浸润和局部肉芽肿反应，无恶性肿瘤细胞（图1，d-e）。根据病理结果诊断为肺部肉芽肿性炎症。2019年10月，吸氧和镇咳祛痰药后，咳嗽、呼吸困难等症状很快明显好转，双肺肿块减少或消失（图1，f）。随后再次给予塞瑞替尼，于2020年1月因疾病进展引起的咳嗽和呼吸困难停药（图2，a-b）。患者在初始治疗4年后死于疾病进展。
图片1.png 图1：基线计算机断层扫描（ a ）；塞瑞替尼治疗6个月后双肺阴影（红色箭头）（ b ）；纤维支气管镜检查显示右尖支气管变窄（红色箭头）（ c ）；活检病理显示局部肉芽肿形成（红色箭头）。显微镜放大倍数：d200×，显微镜放大倍数：e400×（d - e）；支持治疗1个月后双肺阴影减少（红色箭头）（f）。

图片2.png 图2：塞瑞替尼停药时的计算机断层扫描（ a ），以及患者2020年1月时疾病进展（ b ）

病例2

另一名42岁女性，于2017年3月诊断为左下肺叶ALK基因重排的IV期肺腺癌。给予克唑替尼作为一线治疗6个月，直至出现黄疸。三周后肝功能逐渐改善并恢复正常后，治疗改为每日450mg塞瑞替尼。塞瑞替尼耐受性良好，治疗时间约6个月，并于2018年4月因咳嗽和发烧而中断治疗。血常规检查结果显示白细胞（10.19×10⁹/L）和中性粒细胞（7.98×10⁹/L）增加，血培养、痰培养、真菌染色培养、抗酸染色等病原体检测均为阴性。同时，胸部CT结果显示双肺多发肿块（图3，a-b）。鉴别诊断包括感染、疾病进展、间质性肺病或其他。行支气管镜检查和活检，双侧支气管未见狭窄（图3，c）。活检结果显示炎症渗出和局部肉芽肿形成，没有恶性肿瘤的证据（图3，d）。病理标本抗酸染色未见阳性杆菌，六胺银和高碘酸席夫反应（PAS）未见真菌，定量聚合酶链反应（qPCR）检测未见结核DNA片段。排除其他可能引起肺部病变的原因后，临床诊断为塞瑞替尼相关肺部肉芽肿性炎症。停用塞瑞替尼后，患者接受了吸氧、抗生素和糖皮质激素治疗。实验室测试的结果显示升高的炎症标志物减少。2018年9月临床症状逐渐缓解，胸部CT示双肺病灶吸收（图3，f）。患者随后接受了布格替尼、全身化疗和贝伐珠单抗治疗。然而，在停用塞瑞替尼16个月后，患者因疾病进展住院并于2019年9月接受了最佳支持治疗（图4，a-b）,并在几个月后去世。

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图3：基线计算机断层扫描（a），塞瑞替尼治疗6个月后双肺阴影（红色箭头）（b），纤维支气管镜检查显示右支气管无狭窄（c），活检病理显示局部肉芽肿形成和多核巨细胞渗透（红色箭头）。显微镜倍数：200×for，显微镜倍数：400×fore（d - e），停用塞瑞替尼后双肺阴影逐渐消失（f）。

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图4：塞瑞替尼停药时的计算机断层扫描（ a ），以及患者2在2019年9月时的疾病进展（ b ）

讨论

肉芽肿性炎症是以肉芽肿形成为特征的慢性增生性炎症，累及肺、皮肤、胃肠道、骨盆、肌肉等多个系统。引起肉芽肿性炎症的原因很多，包括感染性和非感染性因素。肉芽肿性药疹很少见，包括四种主要类型：间质性肉芽肿性药物反应、药物诱发的加速类风湿性结节病、药物诱发的环状肉芽肿和药物诱发的结节病。大多数相关药物包括抗逆转录病毒疗法、肿瘤坏死因子α拮抗剂、干扰素和免疫检查点抑制剂。药物诱导的结节病样反应（DISR）常发生在呼吸系统和皮肤。在这两个病例中，肉芽肿反应位于肺部。在诊断肉芽肿反应之前，需要排除其他情况，例如分枝杆菌感染和肿瘤。药物引起的肉芽肿通常在停药后消退，这是与其他原因区别的关键。

塞瑞替尼是一种口服的第二代ALK抑制剂，用于治疗ALK阳性晚期NSCLC，尤其是对克唑替尼耐药的患者。在体外酶测定中，塞瑞替尼对ALK的效力是克唑替尼的20倍。小鼠实验表明，塞瑞替尼在对克唑替尼产生耐药性的患者中具有抗肿瘤活性，并且对具有L1196M和G1269A耐药突变的ALK阳性癌症患者有效。许多临床试验已经证明塞瑞替尼在ALK阳性NSCLC患者中的安全性和有效性，并且通过剂量调整减少或消除了大多数毒性。迄今为止，塞瑞替尼的常见不良事件主要为轻度或中度胃肠道反应，包括恶心呕吐、腹泻、转氨酶升高。在接受ALK抑制剂治疗的NSCLC患者中，肺毒性是一种罕见但潜在的致命副作用。一项调查显示，在4943例患者中有105例（2.1%）发生肺毒性，包括肺炎和间质性肺病，而其他研究报告的接受ALK抑制剂治疗的患者的肺毒性发生率为3.2%。克唑替尼、布格替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和洛拉替尼治疗期间肺部不良事件（AE）的发生率分别为1.8%、7%、1.1%、2.6%和1.8%。65%的AEs为3-4级，死亡率为9%。在一些临床试验中，有1.0%-4.0%的患者出现过塞瑞替尼治疗引起的的肺损伤。因此，在塞瑞替尼治疗过程中出现肺部症状时，应特别注意。然而，有时很难将药物相关的肺部不良事件与感染或疾病进展区分开来。例如，一项研究报告称，一名接受洛拉替尼治疗的NSCLC患者出现实性肺结节样疾病进展，而最终通过活检证实为结节性肉芽肿性淋巴结炎。在上述两个病例中，肺部CT结节和阴影最终被证明是塞瑞替尼引起的肉芽肿性炎症，并得到病理报告的证实。

根据临床经验，塞瑞替尼相关肺部肉芽肿性炎症的诊断并不困难，主要在于排除肺部感染和肿瘤转移。两例均因呼吸道症状住院，感染指标升高，胸部CT示肺部阴影。先前的诊断是感染或疾病进展，但结合病史及其他病原体检查阴性，判断可能存在药物相关反应。活检是区分良性和恶性病变的正确方法。因此建议当患者在使用塞瑞替尼或其他ALK抑制剂期间出现肺部症状且肺部阴影类似疾病进展时，医生应该考虑是否为与药物相关的炎症。一旦确诊，应尽快采取相应措施。轻度至中度呼吸道症状可通过调整剂量、对症治疗（如吸氧）和抗生素来缓解。而对于持续性或复发性肉芽肿性炎症，应给予类固醇激素和免疫抑制剂，必要时停用ALK抑制剂。

结论

两例病例报告首次显示经病理证实的ALK阳性NSCLC患者存在塞瑞替尼相关肉芽肿性肺炎。尽管塞瑞替尼有效且耐受性良好，但绝对有必要密切监测潜在的不良反应，尤其是肺损伤。当NSCLC患者在服用塞瑞替尼期间出现咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状，且不能用肺部感染或肿瘤进展来解释时，医生应警惕塞瑞替尼相关肉芽肿的可能。

参考文献

[1] Liao J，Guan H，Yu M，et al.Pulmonary granulomatous inflammation after ceritinib treatment in advanced ALK-rearranged pulmonary adenocarcinoma[J].Investigational New Drugs,2022,40(5):1141-1145.

责任编辑：Echo
排版编辑：Echo

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