近年来，在肺癌领域大火的技术除了靶向就是免疫。
但是大家不知道有没有发现，靶向药往往是分代的。
最简单的例子，针对EGFR突变的靶向药，一代药有吉非替尼，二代药有阿法替尼，三代药有奥西替尼；针对于ALK融合的靶向药，一代药有克唑替尼，二代药有恩沙替尼，三代药有洛拉替尼。
代跟代的最直接的关系就是，前代药用药导致的耐药现象，往往可以用后代药克服。
比如一代的EGFR靶向药的耐药机制，有50%是由于出现了T790M突变，而三代药奥希替尼却正可以有效地克服这个耐药突变。
正因如此，靶向药才能这样一代接一代，层出又不穷。
再看免疫治疗，其实从2014年开始，肺癌就已经进入免疫治疗的时代，发展到现在已经过去整整九年的时间，在这段时间内，我看到它的适应症不断扩大，不要说非小细胞肺癌了，甚至原本最难搞定的小细胞肺癌，现在在广泛期也有好几个药物可供选择。
但是大家发现没有，免疫治疗发展至今却依然没有代的概念。
不论PD-1还是PD-L1，通通都是一代药，用了通通都会耐药，而能够有效克服耐药现象的二代免疫药依然没有出现。
但是最近我接诊了一个病例。从他的身上我看到了克服免疫耐药的希望。
病例分享
这是一个中年女性。
2021年底，因为左下肺占位，在外院接受左下叶切除术，术中加做纵膈淋巴结清扫。
术后病理回报肺腺癌，合并隆突下淋巴结转移，分期T1cN2M0 IIIA期。
送检基因检测发现KRAS G12D突变，突变丰度28%。
术后三个月，患者出现骨骼疼痛情况，复查发现全身多发骨转移，于是转来我们医院就诊。
我们讨论过后，考虑患者没有经典的靶点突变，还是给他上了最前沿的免疫联合化疗。
治疗从2022.3开始进行，用药以后，患者疼痛症状得到明显的缓解，考虑治疗有效。
为了更好地监测病情，2022年七月份，患者开始接受ctDNA-MRD随访，首次监测阴性。
但是2022.11二次复查之际，却意外发现KRAS G12D检出丰度骤升至16.41%，MRD转阳。
同时，患者骨痛加剧，影响学检查提示颅骨新发骨质破坏，符合转移。
思辨
今天，郑医生分享这个病例。目的是抛砖引玉。
希望我们能从这个病例身上，看到ctDNA-MRD技术在免疫治疗领域的价值。
其一，MRD监测可能有助于反映免疫治疗的真实效果。
在这个病例身上，他最初用药以后骨痛症状明显好转，七月份的MRD检测阴性。
随后11月患者出现骨痛症状加重，复查发现颅骨新发转移病灶，相应的MRD检测也是阳性。
checkmate816是一项针对进展期肺癌进行术前免疫治疗的临床研究，分析显示，ctDNA的清除率和病理完全缓解高度相关，提示未来可以用MRD来预测接受免疫治疗的获益人群。
其二，MRD的监测可能有助于反映免疫治疗耐药的潜在机制。
在这个病例身上，当病情进展时，MRD转阳的背后，是KRAS G12D丰度的飙升。
2022年九月，发表于cancer communication的一项研究，探讨了KRAS G12D突变与免疫治疗疗效的关系，发现KRAS-G12D诱导非小细胞肺癌免疫耐药现象，而免疫联合化疗可能在一定程度上可以对冲这种不良影响。
这里或许有的人会提出一个问题，即MRD为什么没有像其他研究一样提前发现病情进展的情况。
我猜测这背后可能有三种可能解释。
第一个可能跟患者本身的病情有关。
因为这是一个单纯的骨转移患者；而在目前的临床诊疗当中，针对单纯的骨转移患者，单纯基于影像表现评估病情进展，确实存在预测效能不足的情况。
第二个解释可能跟患者的分期有关。
因为这是一个晚期病例；针对晚期患者，治疗带来的ctDNA清除可能不如早期患者明显，因此他提前预测的效果可能也没有早期患者那么突出。
第三个解释就是这是一个单一的个案。
因为这是一个个案病例，本身存在偏倚，这种结果对于真实情况的反应还需要进一步扩充样本量进行验证。
写在最后
那天，在收到检查结果的一刻，家属就通过微信联系上我，想听听我们的可能解读。
他来得比预想的还要早一些，搬个小凳子，戴着口罩，就坐在科室门口，静悄悄地等我。
我过去拍了拍他的肩膀，给他说了我们的考虑。
这个肺癌恶性度比较高，所以当初在其他医院手术以后才3个月就复发。
免疫治疗刚开始时应该还是有效的，所以MRD是阴性，但在后期出现了KRAS G12D的异常激活，导致了免疫治疗耐药。
而现在针对KRAS G12D也有靶向药物，但都还不成熟，都在临床试验的早期阶段。
他听完我的话，叹了一口气，“有药就好，有药就有希望。”
虽然不忍心打破他的美好想法，但我还是说了自己的考虑，即因为市面上绝大多数针对KRAS G12D的靶向药都处于I期临床试验阶段，简单来说，就是可能连基本的安全剂量都还没摸清楚，这种情况参加临床试验，必须要想清楚。
他点点头，可依然还是那句话，“有药就好，有药就有希望。”
我看着他逐渐远去的背影，脑海中不禁浮想出一幅画面。
我们正身处混沌黑暗的山洞，完全失去方向，在最最迷茫无助的时刻，突然从山顶照进一束光，微弱却充满力量。
放到抗癌路上，这些微弱的希望之光，不正来自我们内心的坚守，不懈的探索和勇敢的尝试吗？
的确，如果世间有良方，最好便是那希望之光。
参考文献：
1. KRAS-G12D mutation drives immune suppression and the primary resistance of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in non-small cell lung cancer. Cancer Commun (Lond). 2022 Sep;42(9):828-847.
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