随着CT的普及，磨玻璃结节的检出率越来越多。
而在其中，有不少朋友是双肺的多发磨玻璃结节。
我相信，每个人面对这样的情况，都会显得很不知所措。
所以，这段时间，我会集中聊一聊多磨话题，而今天，我聊的是它的成因。
即，多发磨玻璃结节，是什么在纵容你的野蛮生长？
研究分享
#1 2015 <胸部肿瘤杂志>
这是是2015年刊载在<胸部肿瘤杂志>上的一项研究，在这个研究中，作者筛选了35名因为多发磨玻璃结节而接受手术治疗的早期肺癌患者。
35个对象，切除了72个结节，其中60个是磨玻璃结节，而12个是实性结节。
研究思路也很简单，就是把这72个结节的驱动基因全部分析一遍，看有没有什么规律。
可以看到，在多发磨玻璃结节中，EGFR仍然是最常见的驱动基因。
在多发的磨玻璃结节中，有51.7%的比例会出现EGFR突变；
而在实性结节中，EGFR突变比例则下降，仅有16.7%。
#2 2016 <欧洲胸心外科杂志>
第二项研究，来自2016年的<欧洲胸心外科杂志（EJCTS）>。
因为前文已经探讨过多磨群体的基因突变，因此这项研究就专注于多磨群体的EGFR突变规律。
这两项研究都来自上海肺科医院，一前一后，具备一定的延续性。
研究纳入78个因为多发磨玻璃结节而接受手术治疗的患者。
在78个对象中，得到159枚病灶。
从病理上看，包括32枚非典型腺瘤样增生（AAH）/原位腺癌（AIS）、71枚微浸润性腺癌（MIA）以及56枚浸润性腺癌（ADC）。
从CT表现上看，包括66枚纯磨玻璃结节以及93枚混合磨玻璃结节。
从个体角度，78名患者中，有38名检出EGFR突变，占比48.7%。
从结节角度，159枚磨玻璃结节中，有53枚检出EGFR突变，占比33.3%。
研究发现，EGFR突变机率受到病理类型和影像表现影响。
从病理类型而言，突变比例最高的是浸润性腺癌；
从影像表现而言，突变比例最高的是混杂磨玻璃结节。
EGFR突变比例：
非典型腺瘤样增生/原位腺癌-31.3%；微浸润性腺癌-19.7%；浸润性腺癌-51.8%。
纯磨玻璃结节-28.8%；混杂磨玻璃结节-36.6%。
#3 2018 <胸部肿瘤杂志>
第三项研究，来自2018年的<胸部肿瘤杂志（JTO）>。
研究纳入16例手术切除多发磨玻璃结节患者，涉及37枚结节。
研究将每个患者的多发磨玻璃结节基于病理和影像表现，区分为主病灶和次要病灶，并在每个具体的病例中，分析其主病灶和次要病灶的基因表达情况。
这样，它不仅描述了多发磨玻璃结节的基因表达情况，还分析了主病灶和次要病灶之间的内在联系。
在我看来，这是这项研究的最大亮点。
郑医生当初乍看这篇研究，并不觉得有什么，但越看越觉有趣，索性把附录文件下载下来深入解读。
这里，为了最大地公允展现研究结果，我把纳入16例患者的驱动基因情况以列表形式展现如下：
如上所示，16例多磨患者中，有12例合并EGFR突变，占比75%。
在12例合并EGFR突变的病例中，所有主病灶均合并EGFR突变（100%），并有5例次要病灶也有EGFR突变（41.6%）。
在主病灶没有检出EGFR突变的患者中，次要病灶均未检出EGFR突变（0%）。
总共有6例患者的主次病灶检出相同的驱动基因突变，其中5例是EGFR（83.3%）。
主次病灶中，即便检出同样的驱动基因，其丰度也存在较大差异。
该数据可视为多原发的重要佐证。
相比其他的更早阶段，浸润性腺癌磨玻璃结节的EGFR突变丰度更高。
不同病理亚型的驱动基因激活情况如下：
19枚非典型腺瘤样增生（AAH）结节，表现出更复杂的驱动基因突变，有5例出现KRAS突变、4例出现BRAF突变、4例出现EGFR突变。
10枚原位腺癌结节，均未检出有效驱动基因。
7枚微小浸润性腺癌结节，有2例检出EGFR驱动基因。
15枚浸润性腺癌结节，有12枚检出EGFR驱动基因突变，并有4例检出BRAF突变。
诱发多磨的可能原因
最大诱因——EGFR
从现存证据来看，EGFR基因突变应该是多磨形成的最大诱因。
其一，在合并多磨的患者群中，最常见的驱动基因突变就是EGFR，而在多磨结节中，EGFR突变机率也是最高的。
其二，在多磨结节中，随着病灶的进展程度越高，出现EGFR突变的机率越大。
现有数据指出，混杂磨玻璃结节和浸润性腺癌出现EGFR突变的可能性最大。
2016 <欧洲胸心外科杂志>EGFR突变数据：
非典型腺瘤样增生/原位腺癌-31.3%；微浸润性腺癌-19.7%；浸润性腺癌-51.8%。
纯磨玻璃结节-28.8%；混杂磨玻璃结节-36.6%。
其三，在多磨结节中，随着病灶的进展程度越高，其EGFR的突变丰度越高。
突变丰度，就是突变频率（frequency）的直接翻译，所以我们可以粗略地认为，突变丰度越高，其基因产生的效能越大。
其四，单发磨玻璃结节也发现了上述现象。
既往就有研究指出，在随访磨玻璃结节的过程中，那些合并EGFR突变者，往往会更容易出现结节增大/实性成分增多等不良表现，而且长势更猛，病理情况也多以浸润性腺癌为主。
补充诱因——KRAS/BRAF/ERBB2
除了EGFR之外，诱发多磨发生的，应该还有KRAS/BRAF/ERBB2基因。
一方面，在2015 <胸部肿瘤杂志>那项研究中，作者纳入60枚磨玻璃结节，分析出来的驱动基因，除了EGFR之外，就是KRAS、BRAF和ERBB2。
另一方面，在2018年<胸部肿瘤杂志>的研究数据中，作者将16例患者的主次病灶进行比较后发现：
在由KRAS驱动的主病灶中，其次要病灶也出现KRAS突变的机率为50%。
在由BRAF驱动的主病灶中，其次要病灶也出现BRAF突变的机率为33.3%。
少见诱因——EML4-ALK融合
是的，细心的朋友会发现，我一直没有提EML4-ALK突变的影响。
因为在现有证据来看，EML4-ALK突变诱导下的肺癌，其生物学行为可能会更具侵袭性。
从经验而言，我们在临床偶尔都会碰到这么一种肺部小结节，小小的、实实的，以为很惰性，结果一开出来病理结果却足以吓人一大跳，这类结节很多就合并EML4-ALK融合突变。
下面这个就是其中很典型的一例：1cm实性小结节，开出来100%高侵袭性肺腺癌，且合并气腔播散及胸膜侵犯。
在前序研究（2015 <胸部肿瘤杂志>）中，纳入了12枚实性结节，其中有6枚合并驱动基因突变，有2枚就是EML4-ALK融合。
所以，现在证据提示，合并EML4-ALK融合的肺腺癌，很可能直接跳过我们认为的肺腺癌经典演进方式，转而直接以实性小结节首发，并快速长大。
从这个层面而言，由ALK引发的多发肺癌，也应该是实性为主，而不是多磨群体。
细微颗粒污染（PM2.5）的影响
看到这，或许很多人感觉很无力，即面对这种镌刻在基因中的浑然天成。
恍惚间，有EGFR就得癌，没EGFR就没事，但真的是这样吗？
并不是。
2022年的ESMO（欧洲肿瘤学年会）中的一个报道，就探讨了这个问题。
研究者首先通过基因测序发现，即便在正常的肺组织中依然存在相当比例的驱动基因激活现象，其中15%正常肺组织中存在EGFR驱动突变，53%正常肺组织存在KRAS激活变异。
即，每个人，即便在正常肺组织中，依然携带有EGFR突变基因。
人口流调发现，EGFR突变肺癌多见于那些生活环境中细颗粒污染（PM2.5）较重的人群中。
进一步的实验室研究发现，研究中构建的EGFR突变小鼠模型，只有在PM2.5环境培育下才会诱导出显著的成瘤现象。
体外的类器官培养则从另一个角度也证实了这种假说的合理性，即肺腺癌干细胞状态的持续维系，需要依赖于驱动基因和空气污染的共同刺激。
写在最后
今天，郑医生跟大家聊了聊多磨发生的可能病因，从基因到环境。
从现有数据来看，携带驱动基因的正常肺组织或许更像一个靶子，而环境污染的持续作用则更像一颗颗子弹，当子弹源源不断地击中靶子，我们就有了磨玻璃肺癌。
而当这样的过程开启循环模式，自然我们就有了多发磨玻璃肺癌。
当我们知道了多磨的成因，那后续的预防措施，就会更有针对性。
一方面审查家系，一方面塑造环境。
从家系而言，如果一个家系中，反复多次出现磨玻璃肺癌，那么就有一种可能，即这个家系可能携带有更易患癌的驱动基因，身处这个家系，必须提高警惕。
从环境而言，环境中的污染物，往往是以细颗粒物存在的，在国际上统称为particulate matter，简称PM。
在这些细颗粒物质中，只有那些直径<2.5μm的颗粒物，才能有效地深入人体的远端气道，沉积在肺泡区域，从而最终对人体呼吸系统造成明显的损害。
这就是我们耳熟能详的PM2.5。
从来源说，PM2.5可能来自方方面面，大到工厂排放，小到炒菜油烟，城市有汽车尾气和装修污染，农村有燃烧秸杆和煤烟排放。
我完全相信我们的政府有能力靠自己的能力解决PM2.5问题，但这一定是一个长期的过程，需要十几年甚至几十年。
但作为个体，其实我们还有更快速、更积极的处理方法，比如在起居环境中装备一个可以有效过滤PM2.5的空气净化器、安装抽风性能更加良好的抽油烟机、出门戴好口罩、避免在刚装修好的房屋中久居等等。
在此之前，我写过以下两个帖子，跟大家介绍了多磨的治疗效果，指出这个群体的治疗效果很好，5年生存率接近100%：
又在今天，跟大家聊了聊多磨的可能成因。
那后续的帖子，将转而围绕多磨的治疗方案展开。
我一直很喜欢三国的一个人物，即在长坂坡中七进七出的常山赵子龙。
没错，当我们面对不得不上的困难环境，我们确实需要这样的勇气和魄力。
但如果能在此之前，进行细密的规划和情报搜集，则将会带来更好的效果。
所谓知己知彼，百战不殆；也所谓战略上轻视，而战术上重视。
当我们一层一层地剥开多磨的内心，会发现那是一个看似强大实则脆弱的存在。
这个过程会给我们信心，给我们勇气，给我们策略，也给我们希望。
在科学有效的指导策略下，我们会发现，所谓的群磨乱舞，不过是乌合之众。
参考文献：
1. High Discrepancy of Driver Mutations in Patients with NSCLC and Synchronous Multiple Lung Ground-Glass Nodules. J Thorac Oncol. 2015 May;10(5):778-783.
2. Discrepancy of epidermal growth factor receptor mutation in lung adenocarcinoma presenting as multiple ground-glass opacities. Eur J Cardiothorac Surg. 2016 Nov;50(5):909-913.
3. Targeted Sequencing Analysis of Pulmonary Adenocarcinoma with Multiple Synchronous Ground-Glass/Lepidic Nodules. J Thorac Oncol. 2018 Nov;13(11):1776-1783.
4. Genetic features of pulmonary adenocarcinoma presenting with ground-glass nodules: the differences between nodules with and without growth. Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):156-161.
5.
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