GnRHa与年轻乳腺癌患者卵巢功能抑制
年轻乳腺癌患者存在较高的复发转移风险
乳腺癌已经成为全球最常见的恶性肿瘤，也是中国女性发病率最高的恶性肿瘤。在中国，年轻乳腺癌患者在全部乳腺癌患者中所占比例为10%～19%[1-3]，且该比例有上升趋势。中山大学孙逸仙纪念医院的39,378例早期乳腺癌多中心数据库显示，小于等于40岁乳腺癌患者由2015年的17.7%增长至2021年的22.3%，占全部患者的19.9%。与年长乳腺癌患者相比，年轻女性的乳腺癌往往恶性程度更高，病理类型更具侵袭性，组织学分级更高，Ki67高表达、脉管浸润及三阴性乳腺癌的比例更高，并因此复发风险倾向性更高[4-6]。一项韩国乳腺癌协会的登记研究[7]对9885例小于50岁的乳腺患者进行数据分析后发现：35-39岁患者的生存结局和40-50岁患者的生存结局并无显著差异，但对于小于35岁的患者，年龄每降低1岁，死亡风险增加5%。在中国，小于40岁的乳腺癌患者5年无病生存率（disease free survival,DFS）和10年总生存率(overall survival,OS)分别为85.5%和85.0%，而40-49岁患者中5年DFS和OS分别为88.1%和88.7%[1]。
GnRHa可以通过抑制年轻乳腺癌患者较活跃的卵巢功能，降低体内雌激素水平，从而改善患者生存结局
绝经前女性下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)，使垂体释放黄体生成素和卵泡刺激素，从而作用于卵巢并释放雌激素，而雌激素能促进ER阳性的乳腺癌细胞生长。GnRH类似物（GnRH analog, GnRHa）可以通过下丘脑-垂体-卵巢轴被阻断，抑制垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，进而下调绝经前患者体内雌激素水平至绝经后水平[8-9]。早期辅助治疗研究证实，单独应用OFS药物能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险，改善生存情况。SOFT研究的8年随访结果[10]显示，单独使用他莫昔芬、GnRHa联合他莫昔芬和GnRHa联合芳香化酶抑制剂三组患者8年的无病生存率（disease-free survival，DFS）分别为78.9%、83.2%、85.9%（p=0.009)。ASTRRA 研究[11]中在5年他莫昔芬治疗的基础上联合2年的OFS，相较于他莫昔芬单药治疗，显著改善了DFS（5年DFS 91.1% vs 87.5%，p=0.033）以及OS（5年OS 99.4% vs 97.8%，p=0.029）。HOBOE-2[12]研究结果也显示出了OFS联合治疗方案能够为绝经前激素受体阳性乳腺癌患者带来DFS获益。2020年Cochrane数据库[13]的一项纳入15项研究,538例HR+阳性早期乳腺癌辅助治疗的荟萃分析结果显示：与不进行OFS相比，OFS治疗显著改善了患者的DFS和OS。
（图为使用药物进行OFS与不进行OFS的相比较的DFS和OS，摘自Cochrane Database Syst Rev. 2020 Mar 6;3(3):CD013538.）
基于多项研究临床证据支持在绝经前HR+乳腺癌患者内分泌治疗中联合GnRHa治疗可提高患者生存，GnRHa联合AI或TAM是目前绝经前患者辅助治疗的主要策略。YBCC专家组[14]建议中高复发风险的绝经前ER阳性乳腺癌患者（尤其是年轻、需要接受化疗的患者）需要接受包含OFS的内分泌治疗。绝大部分YBCC专家认为对于接受化疗的ER阳性年轻患者，在化疗后仍有月经、化疗后停经且高危、化疗后停经且中危的3种情况下适用OFS治疗，并应根据化疗前的月经状态判断是否适用OFS，不建议根据化疗后是否停经干扰OFS的选择。此外，对于无需化疗的ER阳性年轻患者，也有一半以上的专家认为其适用OFS治疗。2022年BCY5对年轻乳腺癌治疗指南[15]中，90%以上专家认为绝经前患者禁止不联合卵巢功能抑制的AIs药物治疗。AI和GnRHa（或卵巢切除术）在避免远处复发方面具有显著的绝对优势，推荐为高危患者的首选方案。
在剂型方面，GnRHa的3月剂型和1月剂型均可在2-4周内快速降低E2水平，并使其在整个治疗期间维持在绝经后水平[16-17]，且两种剂型对大多数患者的作用都是可逆的，停药后E2可恢复至治疗前水平。范蕾教授等[18]研究中3月剂型的直接非医疗成本和间接成本显著低于1月剂型，减少注射并契合早期乳腺癌患者术后随访和复查周期，有利于提高患者治疗依从性。指南推荐中，美国临床肿瘤学会(ASCO) [19]指南和中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021版）[20]认为，随机临床研究显示绝经前乳腺癌患者，使用GnRHa 3月和1月剂型，具有同等的临床疗效；2019年亚洲乳腺癌协作组卵巢功能抑制共识[21]认为GnRHa3月剂型可提高治疗依从性、降低医疗支出、减少频繁注射引起的不适；中国CSCO乳腺癌诊疗指南（2021）[22]指出，需要要行卵巢功能抑制的高危患者，可采用每月3个月1次的长效制剂。
GnRHa与年轻乳腺癌患者卵巢功能保护
基于乳腺癌患者长期生存的不断改善，现阶段更需关注肿瘤治疗后患者的生活质量。化疗是乳腺癌患者辅助治疗的常用方案，部分化疗药物（如环磷酰胺）存在诱发卵巢功能受损，并导致患者闭经 (chemotherapy-induced amenorrhea, CIA)、过早绝经和生育力下降的可能性[23]。临床中，年轻乳腺癌患者高度关注卵巢早衰 (premature ovarian failure,POF) 和不孕症，由化疗诱发的卵巢功能不全及不孕不育正是当下年轻乳腺癌患者抗肿瘤治疗最担忧的问题之一 。据不完全统计，我国年轻乳腺癌患者中 25%~30%有保存生育力的需求，需要考虑肿瘤治疗损伤卵巢功能后对生育力和生活质量的影响[24]。目前，较多专家认为GnRHa 类药物能够保护卵巢功能并提高生育几率，但由于生育是复杂的、多因素干预的生理过程，对于有强烈生育愿望的患者，还需积极配合辅助生殖技术。
化疗期间应用GnRHa进行卵巢保护是一种易于实施且经济成本较低的生育力保护方案
为了预防化疗引起的 POI 和早期绝经相关症状，在化疗期间给予 GnRHa 是迄今为止最直接便捷应用于临床的治疗策略。迄今为止，尚未完全了解化疗期间 GnRHa 对卵巢抑制的保护作用的机制。现有研究认为GnRHa可以使卵巢处于一种“相对静止”的状态，减少原始卵泡进入各级卵泡的数量的同时降低卵巢血流灌注，进而减少化疗药物对于卵巢的影响[25]。在临床研究中，几项随机对照试验已阐明GnRHa用于早期绝经前乳腺癌患者进行卵巢功能保护的有效性和安全性。PROMISE研究[26]项目是一项探究GnRHa对年轻乳腺癌化疗患者卵巢功能保护作用的前瞻性、多中心、随机化临床对照研究，该研究结果显示，化疗（CMF方案）结束1年时，化疗联合GnRHa组较单纯化疗组在预防年轻乳腺癌化疗患者卵巢早衰中获得了优势，卵巢早衰率分别为25.9%和8.9%，绝对获益率可达17.0%；中位随访7.3年后，化疗联合GnRHa组的5年累积月经恢复率为72.6%，化疗组为64.0%。此外，在5年累积怀孕率方面化疗联合GnRHa组也同样获得一定优势（GnRHa联合组8例vs. 化疗单药组3例）。POEMS研究[27]项目是一项SWOG协调的Ⅲ期随机研究，该研究对早期乳腺癌化疗联合GnRHa给药是否会降低卵巢早衰率进行评估，其结果显示，化疗时联用GnRHa能显著降低年轻早期乳腺癌化疗患者的卵巢早衰率，提高妊娠率和生育率。此外，为进一步厘清GnRHa对于中国患者卵巢功能的保护力并探索治疗卵巢功能评价标准，上海市第六人民医院和浙江省肿瘤医院开展了一项双中心非盲随机对照研究（EGOFACT）[28]。该研究入组了18～49岁绝经前女性可手术早期乳腺癌患者330例，并按1∶1的比例随机分为两组各165例，分别给予术后辅助或术前新辅助含环磷酰胺化疗±GnRHa（从第一轮化疗前1～2周至最后一轮化疗后4周，每28天皮下注射亮丙瑞林3.75mg或戈舍瑞林3.6mg）。该研究结果显示，在化疗结束后12月，GnRHa可以显著降低化疗后闭经的发生率、提高化疗后AMH恢复率。事后分析表明,对于年龄小于35岁患者，GnRHa组患者的4年总体生存率稍高（GnRHa组100% vs. 对照组81%,p=0.37），4年无瘤生存率显著更高（GnRHa组 93% vs. 对照组62%,p=0.03）,该结果或提示乳腺癌患者化疗同时给予GnRHa不仅可降低卵巢早衰风险，且有可能提高<35岁患者的生存率。
在剂型方面，已有研究结果[29]显示：3月和1月剂型亮丙瑞林在化疗结束后6个月和12个月的AMH恢复率相当，且无论根据化疗方案分组还是年龄分组，两种剂型的AMH水平和月经状态恢复水平均无统计学差异。该结果提示3月剂型与1月剂型具有相似的卵巢保护效果。
针对于对年轻乳腺癌患者生育时机的选择，现阶段尚缺乏循证数据和临床工具以指导最佳妊娠时机选择，临床专家也暂未就生育时机达成共识。2022版YBCC共识建议：年轻乳腺癌患者尽可能在复发高峰年限过后再考虑妊娠。虽然乳腺癌辅助内分泌治疗会导致年轻患者进一步推迟妊娠时间，甚至错过最佳生育时机，但是不建议患者为生育而中断规范的内分泌治疗。未来，一项探索内分泌治疗中断后怀孕的安全性的前瞻性的POSITVE研究（IBCSG 48-14/BIG 8-13，NCT02308085）正在进行中，其结果将为因怀孕中断内分泌治疗与乳腺癌复发风险是否相关提供证据。
总结
从机制来看，GnRHa兼具卵巢抑制和卵巢保护的双重调控作用，一方面，GnRHa可以竞争性结合GnRHa受体，抑制或下调GnRH分泌，最终下调雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长；另一方面，GnRHa可以通过暂时抑制卵巢功能，或抑制卵巢血管生成，减少化疗药物随血液进入卵巢，直接或间接地保护卵巢功能。2022版YBCC指南中，专家团对于GnRHa药物应用于卵巢保护与卵巢抑制的异同和适用人群达成了一致共识。基于现有的循证依据及临床经验，专家团认为：卵巢保护与卵巢抑制均使用GnRHa药物，卵巢保护以减少化疗期间药物对卵巢损伤为目的，应用于对生育或完成所有辅助治疗后卵巢功能有要求的年轻患者的辅助化疗阶段；卵巢抑制以抑制卵巢功能和降低ER+乳腺癌复发/进展为目的，主要用于绝经前患者的辅助内分泌治疗阶段。卵巢保护与患者乳腺癌的ER状态无关，适用于所有希望或需要治疗后保留卵巢功能的患者；卵巢抑制与患者乳腺癌的ER状态有关，主要用于ER阳性的乳腺癌患者。
未来，仍应不断提高临床医师和乳腺癌患者对辅助治疗与生育力保护的认识，加强对患者进行生育力保护的宣教，完善乳腺癌多学科诊疗团队，为患者提供准确及时的妇产科、生殖内分泌、放疗科专家的指导，以期患者在面对疾病、积极治疗的同时享有精彩丰富的人生。
博士、主任医师（二级）、博士生及博士后导师
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院
院长助理、乳腺内科主任
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
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