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“广谱”抗癌时代来临，精准治疗检测先行：泛癌种“钻石”靶点NTRK基因检测（下）

2022年12月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在上期“NTRK基因检测”中我们详细介绍了NTRK基因、融合伴侣分布、主要检测技术平台和检测路径等内容，让大家对NTRK有了基础的认识。本期特邀广东省人民医院张绪超教授对NGS报告解读、NTRK基因融合判读的难点及方法、NTRK基因融合的靶向治疗等相关内容进行系统梳理。

张绪超

博士，博士研究生导师

广东省人民医院（广东省医学科学院）医学研究中心主任

广东省肺癌转化医学重点实验室副主任

华南理工大学和南方医科大学研究生导师

2018广东省杰出青年医学人才

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事

CSCO肿瘤生物标志物专家委员会秘书

广东省转化医学会肿瘤学分会主任委员

广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委

广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会分子诊断委员会候任主任委员

广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员

美国临床肿瘤学会（ASCO）会员

美国癌症研究协会（AACR）会员

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

NGS报告解读方法

二代测序（NGS）是目前唯一能同时检测多种变异类型的检测方法，包括融合、突变、扩增等，具有较高的灵敏度和特异性。鉴于NTRK在常见肿瘤中突变率低、融合结构复杂、伴侣众多，采用NGS检测NTRK基因融合最为有效^[1]。但对于NGS 鉴定出的基因变异，并非都是(潜在)功能性变异，更多的基因变异尚无明确的生物学和/或临床意义。因此，如何及时、准确的将测序发现的肿瘤基因组变异信息转化为临床医生可读取并用于指导临床决策至关重要^[2]。

据文献报道^[3]，80%左右的肿瘤医生会在临床诊疗决策中参考NGS报告，但有约50%的肿瘤医生认为NGS报告解读较为困难（如突变位点的临床意义解读、如何根据突变信息选择正确的治疗方案等）。为帮助临床医生梳理NGS报告解读逻辑，快速抓取关键信息，同时尽可能避免错误的基因突变信息解读导致的潜在风险，我国二代测序临床报告解读肿瘤学专家组制定《肿瘤二代测序临床报告解读共识》，明确NGS分子报告解读策略^[2] ：

NGS报告解读决策树

NTRK基因融合判读的难点及应对方法

目前NTRK基因融合检测的实施比例较低，尤其是中国，NTRK检测率仅为1.3%^[4]。NTRK的突变类型较多，临床医生对于如何区分不同变异类型的临床意义可能会存在疑问。此外，NTRK基因结构和融合形式非常复杂（如内含子区域重排、novel fusion等），NTRK分子检测报告的解读是临床医生面临的一大难点。

NTRK不同突变类型是否有意义：TRK蛋白可能通过多种机制激活，包括NTRK突变、剪接变体、TRK过表达和NTRK基因融合。对于NTRK基因，融合才能激活下游分子信号通路，并可能对TRK抑制剂应答；此外，并非所有NTRK的“结构重排”都会产生嵌合RNA和蛋白质，检测嵌合RNA可能是检测致癌融合的最直接、最准确的方法。对于NTRK基因，无论是突变还是基因扩增都不是目前批准的TRK抑制剂治疗的有效靶点。

NTRK基因融合临床意义的判读：鉴于激酶结构域是NTRK1/2/3发挥驱动活性的重要结构，主要分布在exon13-exon17区域。其中，NTRK1融合断裂位点分布较为分散，NTRK2/3的融合断裂位点则相对较集中。因此，对于NTRK基因融合临床意义判读可通过评估NTRK基因序列的保留方向（5’端或3’端）以及酪氨酸激酶区是否保留初步确认是否发生融合，然后通过分析断点位置及激酶区保留程度判断NTRK基因融合的临床意义。

novel fusion临床意义的判读：若在DNA水平的NGS检测到既往未报道的罕见融合，如果样本量允许，可考虑RNA-seq方法从表达水平层面进行验证；如果没有足够的样本进行RNA-seq验证，建议进一步分析和挖掘原始生信数据或通过多学科会诊等方式进行充分讨论。

恩曲替尼治疗NTRK基因融合阳性肿瘤疗效

恩曲替尼是一种兼顾ROS1和NTRK的抑制剂，在临床前研究中显示出高颅内浓度，在透脑性上具有独到的优势。2022ASCO大会上公布的恩曲替尼治疗NTRK基因融合阳性实体瘤患者的疗效和安全性的最新分析结果显示^[5]，截止2021年8月2日，在17种不同实体瘤患者中，客观缓解率（ORR）为61.3%（n=92/150），其中完全缓解率（CR）为16.7%。中位缓解持续时间、无进展生存期和总生存期分别为20个月、13.8个月和37.1个月。对既往接受治疗的患者分析显示，相比多线治疗患者，早期治疗患者疗效相对较好，既往治疗0、1、2、3、4、>4线的患者ORR分别为76.5%、54.4%、65.5%、50%、40%、0。基线有或没有经研究者评估的中枢神经系统转移患者ORR均为61.3%。在BICR评估可测量的中枢神经系统转移的患者中，颅内客观缓解率为69.2%；中位颅内缓解持续时间为17.2个月。

恩曲替尼治疗NTRK基因融合阳性有效率

*研究者评估的基线CNS转移状态

在2022 ESMO ASIA大会上，恩曲替尼公布了STARTRK-2研究中国人群亚组分析结果^[6]，同样展现出与全球人群数据一致的疗效和颅内缓解率。截至2021年12月17日，在NTRK基因融合阳性实体瘤患者中，ORR为81%；无论患者基线是否具有研究者评估的CNS转移均可获得良好缓解——有CNS转移患者ORR达100%，均为完全缓解；无CNS转移患者ORR为76.5%。BICR评估的中位PFS达30.3个月（95%CI 30.3-NE），中位OS未达到。该研究是目前TRK抑制剂中唯一具有中国人群数据的研究，证实了恩曲替尼可诱导中国NTRK基因融合阳性实体瘤人群获得深度、持续缓解。

NTRK基因融合阳性实体瘤患者BICR评估的肿瘤大小与基线相比最佳百分比变化

基于其在临床研究中的优异表现，2022年7月中国国家药监局（NMPA）批准恩曲替尼用于治疗成人及12岁以上儿童NTRK基因融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤，丰富了国内NTRK融合阳性实体瘤靶点的治疗选择。同年8月，恩曲替尼获得治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者适应症，仅距国家药品监督管理局（NMPA）批准恩曲替尼用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤适应症不到2周时间。作为双靶点抑制剂，恩曲替尼在国内的获批将为更多患者带来新的选择。

总结

NTRK基因融合是多种成年和儿童肿瘤的致癌因素，伴侣较多且结构复杂，NTRK基因检测至关重要，需综合考虑不同因素选择合适的检测路径。针对NTRK基因的靶向治疗目前有多项药物已获批或正在进行临床研究，一代TRK抑制剂恩曲替尼等对NTRK基因融合阳性实体瘤患者显示出了较好的抗肿瘤活性，目前针对一代TKI的耐药机制和相关疗法也正在进一步探索。

参考文献

1. Expert consensus on the diagnosis and treatment of NTRK gene fusion solid tumors in China
2. 肿瘤二代测序临床报告解读共识. 循证医学 2022 年第 22 卷第 2 期
3. Ther Adv Respir Dis 2020, Vol. 14: 1–16
4. Kriti Jindal, et al. 2021 ESMO. abstract 102P
5. Updated analysis of the efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive solid tumors.2022ASCO abstract 6080/poster 72
6. Updated analysis of entrectinib in a subset of Chinese patients (pts) with NTRK fusion-positive (fp) solid tumours and ROS1-fp non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ESMO ASIA 264P

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Hannah

2022年12月10日

樊丽萍

威海市中心医院 | 肿瘤内科

二代测序（NGS）是目前唯一能同时检测多种变异类型的检测方法，包括融合、突变、扩增等，具有较高的灵敏度和特异性。

2022年12月08日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

广谱”抗癌时代来临，精准治疗检测先行

2022年12月08日

周子原

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 | 药剂科

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