自从2002年原研药曲妥珠单抗的成功问世，彻底改写了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。在这二十年间，曲妥珠单抗的治疗探索、帕妥珠单抗的涌现，成功推动了原研药的飞速发展。本期【愈她20年】系列访谈特邀温州医科大学附属第二医院谢聪颖教授和上海市第六人民医院沈赞教授，从指南和临床实践出发，围绕曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的热点话题展开深入探讨。
温州医科大学附属第二医院副院长
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国抗癌协会肿瘤放射防护专委会/肿瘤MDT专委会常委
中国抗癌协会放射肿瘤专委会/肺癌专委会/靶向治疗专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO放射肿瘤/非小细胞肺癌/免疫治疗专委会委员
中国医师协会肿瘤MDT专委会委员
浙江省抗癌协会生物治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤化疗和生物治疗专委会候任主委
温州医学会肿瘤放化疗分会主任委员
浙江省万人科技创新领军人才
浙江省卫生高层次创新人才
2009年美国密歇根大学附属医院肿瘤中心访问学者，第一/通讯作者发表SCI论文52篇
为改善患者治疗体验，提升患者生活质量，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量组合皮下制剂（PH FDC SC）应运而生，能否请您简单介绍一下PH FDC SC的作用原理？另外，您觉得新剂型为什么可以改善目前的治疗现状，它可以为患者带来哪些获益？
谢聪颖教授：曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案是HER2阳性乳腺癌治疗史上不可磨灭的丰碑，奠定了该亚型乳腺癌围术期及晚期的治疗基础，使患者的生存结局获得显著改善，为其带来长期生存乃至治愈希望。双靶方案的疗效和安全性有目共睹，在长期临床实践中得到了充分的检验和确证。目前，曲帕双靶固定剂量组合皮下制剂（PH FDC SC）已在欧美多个国家获批上市，并且被NCCN等指南明确推荐。
Phesgo皮下注射液是由帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与透明质酸酶构成的一种固定剂量组合，用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。既往皮下组织的存在限制了大剂量的皮下给药，新型辅料重组人透明质酸酶（rHuPH20）的出现破解了这一困局，它能暂时性地降解注射部位的透明质酸，改变皮肤间质结构，提高组织通透性，允许大体积（> 1 mL）皮下注射给药，同时提升药物在组织间的扩散和传递效率，并且有半衰期短、暂时性和可逆性等优势，已经在每个欧盟国家及美国获批使用。
当前治疗模式下，患者必须每三周到医院治疗一次，长期奔波往返医院对于患者而言非常不便。反复的静脉输注给患者带来不适，长期输液港等置入还会增加感染风险。尤其当下在疫情管控区域，患者可能因无法至大型医疗机构就诊而延误治疗。而相比传统剂型，PH FDC SC有显著优势：第一，P+H IV需单独两次静脉输注，而PH FDC SC（单次皮下注射）的侵入性较小，使患者摆脱了与IV相关的疼痛、刺激和瘀伤；且其无需静脉置管，从而降低患者感染的风险。第二，皮下给药的方式更为简单、便捷，不需要额外的静脉输液设施，一般社区医疗保健专业人员都可以进行皮下制剂的注射，甚至于部分患者可以在专业医护人员的指导下在家自行给药。第三，PH FDC SC是固定剂量，不需要进行剂量计算和配置，可以使剂量错误的风险大大降低，减少药物浪费。最后，PH FDC SC给药时间（5-8 min）和观察期（15-30 min）大大缩短，可减轻患者、护理人员和医生的负担。除此之外，PHranceSCa试验[1]研究了患者对于静脉和皮下制剂的偏好问题，结果表明相较于IV给药，患者更偏向于接受皮下给药。研究表明相对于静脉给药，治疗的患者中有85％更倾向于PH FDC SC，主要原因是皮下方案治疗时间更短，且给药过程更舒适。在倾向于PH FDC SC的患者中，93％的患者具有“非常强烈”或“相当强烈“的意愿。
我们了解到目前有部分医院的曲妥珠单抗原研药实行按毫克计费的模式，您认为这一举措的实施对于医院及患者而言有哪些帮助呢？
谢聪颖教授：我觉得这个问题可以从三个角度进行分析。首先是价格角度：原研曲妥珠单抗在2017年进入国家医保后，其价格降幅达69%[2]；2018年关税调整后，再次降价4%[3]；2019年医保续约后价格又再次降低26%[4,5]。据了解，曲妥珠单抗生物类似药60mg/支的价格为837.02元，150mg/支的价格为1688元，而原研曲妥珠单抗440mg/支的价格为5500元。换算成单毫克的价格，生物类似药比原研曲妥珠单抗还贵10%。因此作为原研产品，曲妥珠单抗相较生物类似物更有价格上的优势，单毫克价格和总体治疗费用都更便宜，大大节约患者医保费用。
其次是管理角度：单规格管理更方便；“按剂量计费收费”模式助力药剂可走向精准化药事管理之路，且在此收费模式下无需保存余液，可以省去患者取药和溶药两大环节，大大简化患者的就医流程，减少了患者和医生的负担，于医院管理、于患者而言都是更优的选择。
最后是安全性角度：二十年来只有原研曲妥珠单抗有OS长期生存获益数据（CLEOPATRA研究[6]）；反观生物类似物，疗效和安全性还需要更多的临床试验数据有待考证。
香港大学肿瘤学博士，上海交通大学博士研究生导师
上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科行政主任
中华医学会肿瘤分会委员兼肿瘤支持康复治疗学组组长
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会主任委员
中国宋庆龄基金会肿瘤产学研医联体常务副理事长
上海医学会肿瘤分会副主任委员
上海医师协会肿瘤分会常委兼秘书
上海抗癌协会肿瘤心脏病学专委会主任委员（筹）
出院病人数13000余人/年，门诊量达51000余人次/年
擅长疑难肿瘤诊治、骨转移癌和骨软组织肉瘤诊治
发表论文SCI收录论文61篇，总影响因子150.7分
作为项目负责人，主持“国家重点研发专项”一项，“国家自然科学基金面上项目”四项
2008年获上海市高级归国人才计划“浦江人才计划”
曲妥珠单抗原研药已在我国上市二十载，已成为HER2阳性乳腺癌治疗基石，目前国内也有其生物类似药的出现，能否请您结合指南及目前临床诊疗现状谈谈您对两者的看法？
沈赞教授：尽管NCCN指南中已指出，经FDA批准的生物类似药可作为曲妥珠单抗的替代，但国内的曲妥珠单抗生物类似药未获得FDA批准。我认为此类互换可能带来潜在风险，相关荟萃分析中结果提示，互换后甚至导致患者停药比例有所增加[7]，其安全性和有效性仍有待考证。
自2002年，原研曲妥珠单抗上市以来，我们在余液管理方面也拥有了丰富的经验，曲妥珠单抗配制具有简便灵活的特点，经稀释液（含1.1%苯甲醇）溶解，能在2～8℃下稳定保存28天[8]，同时避免浪费余液，进一步减轻患者的经济负担。而曲妥珠单抗生物类似药，余液保存的运营成本和风险尚无统一定论。
就经济角度而言，放眼欧美，曲妥珠单抗生物类似药的价格是原研药的一半左右，甚至在部分国家，生物类似药的价格仅为原研药的34%。我国目前曲妥珠单抗生物类似药价格与原研药相近，可及性强。
此外，诸多临床研究也证实了原研曲妥珠单抗更具备优异的疗效和出色的安全性。如APHINITY研究[9]正式开启了曲帕双靶为基石的辅助治疗新时代，在CLEOPATRA研究中[6]，我们更是目睹了长达57.1个月的OS获益，显著提高了患者生活质量。但是当前国内生物类似药的疗效和安全性还有待进一步探索。
能否请您介绍一下，当前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案？
沈赞教授：随着医学的进步与发展，我们对于乳腺癌的治疗理念已经从局部疾病转变为全身疾病，更强调对患者的身心关怀。而早期阶段的诊疗是乳腺癌患者获得治愈机会的关键，新辅助治疗则更是早期乳腺癌治疗的关键部分，除了降期、保乳、保腋窝，还可获取药敏信息。曲帕双靶联合化疗是目前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案，获得国内外指南的一致推荐。
2012年发表在Lancet Oncology的NeoSphere研究[10]评估了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛对局部晚期、炎性或早期HER2阳性乳腺癌患者进行新辅助治疗的疗效和安全性，其研究结果显示给予双靶方案治疗的患者，病理完全缓解率显著提高，bpCR（45.8% vs29%，P=0.0141），tpCR(39.3% vs 21.5%)。 而后NeoSphere研究的5年数据分析发表于2016年Lancet Oncology，结果显示曲帕双靶可以带来PFS的获益（86% vs 81%），我们也对OS数据拭目以待。
从机制而言，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗具有互补性，可提高临床疗效。二者联合应用通过作用于HER2蛋白胞外不同结构域而阻断同、异源二聚体形成，进而阻断其下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖；同时，二者的ADCC作用叠加，具有协同作用，激活免疫NK细胞彻底清除肿瘤细胞。此后，多项新辅助研究结果显示双靶治疗可以进一步提高pCR率和EFS，降低复发风险，改善患者预后，为患者带来生存获益。而在辅助阶段的APHINITY研究[9]和晚期一线的CLEOPATRA研究[6]等也都证实，无论是HER2阳性乳腺癌的早期新辅助、辅助治疗或者晚期治疗，曲帕双靶方案拥有完整的证据链，都可进一步提高疗效，延长患者生存。所以曲帕双靶方案已成为HER2阳性乳腺癌的治疗基石。
小结
总而言之，曲妥珠单抗成为HER2阳性乳腺癌治疗中基石，临床疗效和安全性已经众多的临床研究证实，即便是生物类似药的出现依旧无法轻易撼动其重要的地位，我们也期待曲妥珠单抗原研药助力HER2阳性乳腺癌患者实现长生存。
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[1] J. O'Shaughnessy, S. Sousa, J. Cruz, et al. Patient (pt) preference for the pertuzumab-trastuzumab fixed-dose combination for subcutaneous use (PH FDC SC) in HER2-positive early breast cancer (EBC): Primary analysis of the open-label, randomised crossover PHranceSCa study. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S303-S339. 10.1016/annonc/annonc267
[2] 人力资源社会保障部关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知.
[3] 人社部发〔2017〕54号国务院关税税则委员会关于降低药品进口关税的公告 税委会公告〔2018〕2号.
[4] 国家医保局人力资源社会保障部关于将2019年谈判药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》乙类范围的通知.
[5] 注射用曲妥珠单抗（赫赛汀® ）说明书.
[6] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.
[7] Bakalos G,et al.Clin Ther . 2019 Jan;41(1)：155-173.e13.
[8] 人力资源社会保障部关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知.
[9] Piccart M. Procter M.Fumagalli D.et al.Adiuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial:6 YearsFollow-Up.J Clin Oncol.2021 Feb 4:JCO2001204.
[10] Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):791-800.
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