袁芃, 徐兵河. 人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌及其相关药物治疗的研究进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(9):901-905.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210220-00149
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，世界各地乳腺癌发病率居高不下。人表皮生长因子受体2(HER-2)是一种酪氨酸激酶受体，HER-2异常扩增或过度表达的乳腺癌具有侵袭性强、预后差的特点。随着抗HER-2药物的出现，HER-2阳性乳腺癌患者的生存期逐渐延长，患者预后得以改善，但传统HER-2靶向药物对HER-2低表达患者的疗效十分有限，HER-2低表达乳腺癌的治疗依然面临挑战。文章回顾了美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会指南对于HER-2检测规范化的过程，提出了定义HER-2低表达乳腺癌这一新亚型的数据依据及可能。新一代HER-2靶向药物的诞生，为HER-2低表达患者的治疗提供新的选择，这将重新定义HER-2低表达乳腺癌，并为HER-2低表达乳腺癌患者预后改善提供新的机会。
【关键词】乳腺肿瘤；人表皮生长因子受体2低表达；药物；治疗
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，尽管乳腺癌的综合治疗水平在不断提高，其死亡率仍然位居女性肿瘤第2位。乳腺癌治疗的重要靶点人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)是一种酪氨酸激酶受体，通过形成同源二聚体或与人表皮受体家族其他成员形成异二聚体而活化，激活下游酪氨酸激酶级联信号，从而触发细胞的增殖、迁移、侵袭和存活机制。约15%~20%的乳腺癌患者存在HER-2基因的异常扩增或过度表达，该类型乳腺癌侵袭性强，患者预后差。针对HER-2靶向药物曲妥珠单抗的出现，改变了HER-2基因异常扩增或过度表达乳腺癌患者的预后，以曲妥珠单抗为基础的治疗延长了HER-2阳性乳腺癌患者的生存。此后，更多HER-2靶向治疗药物如拉帕替尼、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)等上市，患者获得更多治疗选择。随着近年来新型HER-2靶向治疗药物的研发，越来越多的研究焦点转向HER-2低表达，HER-2低表达患者虽然被诊断为HER-2阴性，但其肿瘤细胞表面也有着不同程度的HER-2蛋白表达，从而可能影响患者的预后。而新型的抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates, ADC)能通过其独特的药物作用机制杀伤HER-2低表达肿瘤细胞，从而产生治疗效果。虽然尚未有确证性的数据，但多项关键Ⅲ期临床研究正在开展。本文中，我们将对HER-2低表达乳腺癌的检测现状和治疗进展进行前瞻性的介绍。
潜在的乳腺癌新分型
目前，公认的HER-2阳性标准均来源于曲妥珠单抗的临床研究。虽然早在2007年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)和美国病理学家学会(College of American Pathologists, CAP)指南(ASCO/CAP指南)便将免疫组化(immunohistochemistry, IHC)HER-2 3+或2+且原位杂交(in situ hybridization, ISH)+定义为HER-2阳性，但在具体边界值设定上仍在不断调整。2007版ASCO/CAP指南将HER-2 3+定义为>30%的浸润性肿瘤细胞呈现均一的强膜染色或FISH扩增[HER-2/17号染色体着丝粒(CEP17)比值比>2.2或拷贝数>6.0)]；2013版ASCO/CAP指南中，HER-2阳性的定义更新为IHC 3+(>10%的肿瘤细胞呈现完整、强环周膜染色)或ISH阳性(拷贝数≥6.0或HER-2/CEP17比值比>2.0)；2018年ASCO/CAP更新了HER-2检测指南，对检测结果的判定做了更加细化的分层评估，并且取消了ISH检测的不确定结果项，为乳腺癌诊治提供了更明确的依据。中国抗癌协会制定的我国乳腺癌HER-2检测指南(2019版)也在HER-2 2+的判断标准、微浸润性乳腺癌的HER-2检测指导、ISH结果中的少见类型等方面的建议进行了更新，旨在提高乳腺癌HER-2检测和判读的准确性，以更好地指导临床治疗。由于临床实践积累的经验和新临床试验证据的出现，ASCO/CAP指南中推荐的HER-2阳性边界值也随之改变。
依据2018年版ASCO/CAP HER-2检测指南，HER-2检测IHC 3+或IHC 2+且ISH+(IHC 2+、ISH+)可判定为HER-2过表达(即HER-2阳性)，IHC 1+或IHC 2+且ISH-被定义为HER-2阴性。而根据HER-2 IHC的诊断标准，HER-2 3+为>10%的浸润癌细胞呈现强而完整细胞膜染色，HER-2 2+为>10%的浸润癌细胞呈现弱至中等强度的完整细胞膜染色，HER-2 1+为>10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色。由此可见，在某些HER-2阴性患者肿瘤细胞表面也有着不同程度HER-2蛋白的表达。有研究表明，在HER-2 1+和HER-2 2+的乳腺癌细胞膜上存在着50万~100万个HER-2受体分子，提示HER-2低表达从抗HER-2治疗中获益的潜在可能。临床研究显示，与HER-2阴性乳腺癌相比，HER-2低表达乳腺癌患者的预后可能更差。
国外一项纳入了91例早期乳腺癌的回顾性研究显示，在淋巴结阳性患者中，HER-2低表达(HER-2 1+及以上)与局部无复发生存率(P＝0.014)、疾病特异性生存率(P＝0.001)和总生存率的降低均有关(P＝0.001)，在激素受体(hormone receptor, HR)阳性患者中，其相关性更为显著。意大利一项回顾性研究分析了HER-2状态对早期乳腺癌患者预后的影响，共纳入1 295例Ⅰ~ⅢA期早期乳腺癌患者并进行了5年随访，结果显示，与HER-2 0或1+的患者相比，HER-2 2+且ISH-患者在诊断时肿瘤体积更大、淋巴结累及更多、临床分级程度更严重、Ki67表达比例更高；生存分析显示，HER-2 2+且ISH-的患者和HER-2阳性未接受曲妥珠单抗治疗患者的无病生存率(disease-free survival, DFS)最差，与HER-2 0和1+的患者及HER-2阳性但接受曲妥珠单抗治疗的患者相比较短。另一项意大利的研究结果与之相似。德国一项针对9 872例乳腺癌的分析结果显示，在HR+患者中，HER-2 2+患者与HER-2 0或1+患者相比，DFS(P<0.000 1)和乳腺癌特异性生存率(P<0.019)显著降低；但在HR-乳腺癌患者中，HER-2 2+与HER-2 0或1+患者生存无显著差异。
与此同时，另有临床研究显示不同的结果。一项研究中，有学者在三阴性乳腺癌中比较了HER-2低表达与HER-2完全阴性患者的临床特征，结果显示，HER-2 2+且ISH-患者有更低的复发风险和更好的生存，这部分患者淋巴管和血管浸润及腋窝淋巴结转移更少，但诊断时肿瘤体积更大，而远处转移更多发生在HER-2 0的患者中。分析原因可能是由于大部分HER-2 2+、ISH-的三阴性乳腺癌患者肿瘤不是基底样型的，因此预后更好。另一项研究中，有学者在1 304例HER-2阴性晚期乳腺癌患者中分析了HER-2低表达患者的预后差异，结果显示，HER-2低表达患者与HER-2 0患者的总生存时间(overall Survival，OS)差异无统计学意义，按不同HR状态和HER-2 IHC水平的亚组分析中，同样显示相似的结果。
有研究提示，在分子特征方面，HER-2低表达肿瘤与HER-2阴性肿瘤有不同的分子特征。PAM50内在亚型分析结果显示，HER-2低表达和HER-2 0肿瘤存在完全不同的内在亚型分布。在HR+肿瘤中，Luminal B型和Basal-like型在HER-2低表达肿瘤中的比例低于HER-2 0肿瘤(Luminal B型占比分别为8.0%和34.9%；Basal-like型占比分别为1.9%和33.4%)；而HER-2低表达与HER-2 0相比，Luminal A型的比例更高(分别为58.9%和2.8%)；但PAM50内在亚型的分布差异并未在三阴性乳腺癌中观察到。此外，研究者在HER-2低表达和HER-2 0肿瘤中分析了55种基因，其中34种(61.8%)基因表达不同，具体为14种(41.2%)基因在HER-2低表达肿瘤中显著下调，20种(58.8%)基因显著上调。
2020年ASCO年会上，有学者报道了广东省人民医院774例乳腺癌患者高通量测序对520个相关基因分析数据结果，结果显示，HER-2扩增和HER-2低扩增患者与HER-2无扩增患者具有不同的基因突变特征。
HER-2低表达患者的流行病学数据仍有限，因此，临床上经常将HER-2 0和1+合并报告，同时，部分既往IHC HER-2 2+的患者并未行ISH检测，回顾性数据的收集面临挑战。如果按照当前ASCO/CAP 2018版定义HER-2低表达为HER-2 1+或HER-2+且ISH-，预估约45%~55%的乳腺癌患者为HER-2低表达。国外已有的临床数据显示，HER-2低表达患者比例为42%~50%。基于中国一项多中心病理数据计算，中国HER-2低表达者占乳腺癌的比例为54%。
总之，HER-2低表达者在乳腺癌患者中占比较高，但临床识别仍存在问题。HER-2低表达患者与HER-2完全阴性和经过抗HER-2治疗的HER-2阳性患者比较，可能有更差的预后，这意味着HER-2低表达患者具有潜在治疗需求；HER-2低表达与HER-2完全阴性患者不同的分子特征也提示两者不能一概而论，不能采用相同的治疗模式。临床实践中，HER-2低表达患者依照HER-2阴性患者进行治疗的方式亟待改变，而肿瘤细胞上有限表达的HER-2受体可能成为抗HER-2治疗的潜在靶点。
HER-2低表达乳腺癌的药物治疗格局和困境
HER-2低表达可能从抗HER-2治疗中获益的最初证据来源于NSABP B-31和NCCTG-N9831研究。在这两项研究入组的患者中，HER-2状态最初通过当地病理评估确定，在随后的中心评估结果显示，部分患者应诊断为HER-2阴性(NSABP B-31研究：174例；NCCTG-N9831研究：103例)，但回顾性分析显示，这部分患者仍可从曲妥珠单抗治疗中获益(NSABP B-31研究DFS的HR为0.34，P＝0.014；OS的HR为0.08，95% CI为0.01~0.64；P＝0.017；NCCTG-N9831研究DFS的HR为0.51，P＝0.14)。提示辅助性曲妥珠单抗治疗可能对HER-2低表达乳腺癌患者有效。
NSABP B-47研究对曲妥珠单抗在早期HER-2低表达患者中的疗效进验证，该研究共纳入3 270例HER-2低表达、淋巴结阳性或高危淋巴阴性乳腺癌患者，1∶1随机分别接受曲妥珠单抗+化疗组或化疗，研究结果表明，曲妥珠单抗+化疗与单独化疗相比未能提高生存，患者5年无浸润性疾病生存率并分别为89.6%和89.2%(HR为0.98，95% CI为0.77~1.26；P＝0.90)。此研究证明了曲妥珠单抗对IHC HER-2 1+或HER-2 2+且ISH-乳腺癌患者无获益。此外，CALGB 9840研究对曲妥珠单抗在HER-2非扩增患者中进行过探索，结果显示，HER-2阴性患者未能从曲妥珠单抗中获益，但该研究未探索HER-2低表达患者的疗效。
虽然拉帕替尼是靶向HER-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂药物，但其也应用于治疗HER-2阴性乳腺癌。EGF30001研究比较了拉帕替尼+紫杉醇对比紫杉醇用于HER-2阴性晚期乳腺癌的疗效，结果显示，拉帕替尼不能进一步提高患者获益，然而，该研究并未对IHC状态进行分层分析。EGF30001研究和EGF100151研究(比较卡培他滨±拉帕替尼用于HER-2阳性晚期乳腺癌二线治疗的Ⅲ期研究)的生物标记分析显示，拉帕替尼在ISH-、IHC>0的患者中未能延长无进展生存时间(progression-free survival, PFS)，其中IHC HER-2不同水平的患者比例分别为1+ 99例，2+ 36例，3+ 8例，大部分患者为HER-2低表达。
T-DM1是已获批上市的第一个针对HER-2阳性乳腺癌的ADC药物，由曲妥珠单抗和美坦新组成，药物抗体比(drug-to-antibody ratio, DAR)为3.5。有Ⅱ期研究分析了T-DM1用于HER-2阴性乳腺癌的数据，结果显示，T-DM1用于HER-2阴性肿瘤疗效出现明显下降，中位PFS仅为2.6~2.8个月，这项研究并未进一步分析T-DM1用于HER-2低表达患者的疗效。
目前，已批准上市的抗HER-2药物(包括曲妥珠单抗、拉帕替尼和T-DM1)用于HER-2低表达患者的疗效数据有限。
HER-2低表达乳腺癌药物治疗的突破性进展
Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd, DS-8201a)属于新一代靶向HER-2 ADC药物，已公布的临床研究数据带来了HER-2低表达乳腺癌治疗的希望。T-DXd与上一代HER-2靶向ADC药物T-DM1相比，具有更高的DAR(≈8∶1)和新型细胞毒载荷。新型载荷为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，具有高效的肿瘤杀伤作用和良好的细胞膜通透性，使其能够以更少的剂量杀死靶细胞。良好的膜通透性赋予了T-DXd旁观者效应，使其载荷在杀死靶细胞的同时进入到临近的肿瘤细胞内产生杀伤作用。独特的药物结构和作用机制使T-DXd在HER-2低表达且HER-2阴性肿瘤中具有良好的疗效。T-DXd的Ⅰ期临床试验DS8201-A-J101(NCT02564900)中，54例既往标准治疗的HER-2低表达乳腺癌无效患者了接受了T-DXd治疗，独立中心评估的客观有效率为37.0%(95% CI为24.3%~51.3%)，中位PFS达到11.1个月。随后T-DXd在HER-2低表达肿瘤Ⅲ期研究陆续开展[DESTINY-Breast04(NCT03734029，HER-2表达为IHC HER-2 2+且ISH-和IHC HER-2 1+且ISH-或未检测)和DESTINY-Breast06(NCT04494425，HER-2表达为IHC HER-2 2+/ISH-、IHC HER-2 1+和HER-2>0且<1+)]。
此外，其他一些针对HER-2低表达的乳腺癌药物也在不断出现，包括ADC类如SYD985 (Ⅰ期研究，NCT02277717，HER-2表达)、RC48(Ⅲ期研究，CTR20200646，HER-2表达为2+)；双特异性抗体类如ZW25(Ⅰ期研究，NCT02892123，HER-2表达为1+~3+)、ZW49(Ⅰ期研究，NCT03821233，HER-2表达为1+~3+)；单克隆抗体类药物如Margetuximab(Ⅱ期研究，NCT01828021，HER-2表达为2+)；肿瘤疫苗类如Nelipepimut-S(ⅡB期，NCT01479244，HER-2表达为1+或2+；Ⅲ期，NCT01570036，HER-2表达为1+或2+)、GP2(Ⅱ期研究，NCT00524277，HER-2表达为1+~3+)。这些药物在临床前和初期研究中显示有效，相信随着结果进一步的公布，HER-2低表达患者的治疗格局将进一步改变。
总结
乳腺癌一直走在精准治疗的前列，未来精准地识别患者和选择治疗方案将为乳腺癌患者的生存改善提供更多可能。曲妥珠单抗的出现确立了HER-2阳性的定义并延长了HER-2阳性乳腺癌患者的生存。而如今新型靶向药物的诞生又将重新定义HER-2低表达乳腺癌，并为HER-2低表达患者预后的改变提供新的机会。当前，临床医师应开始注重IHC HER-2 0与1+的区别，在IHC HER-2 2+肿瘤中明确ISH阳性与阴性的判断。同时，我们共同期待HER-2低表达乳腺癌临床研究结果的公布，以及HER-2低表达时代的到来。
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