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【2022 ASH】奥加伊妥珠单抗（INO）治疗MRD阳性B-ALL：一种耐受良好的根除MRD的治疗选择

2022年11月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

全球血液学领域最具规模的美国血液学会（ASH）年会将于今年12月10日~13日以线上结合线下的形式召开。在急性淋巴细胞白血病领域，众所周知，成人B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的预后仍然较差，疾病复发仍是巨大的挑战。在这一领域，奥加伊妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin, INO)是国内首个获批上市的靶向CD22的抗体偶联药物（ADC），由靶向CD22的单克隆抗体（mAb）与细胞毒制剂卡奇霉素（calicheamicin）偶联而成。而CD22抗原在90%以上B-ALL患者的肿瘤细胞上都有表达。此前INO的上市申请因“具有明显治疗优势创新药”被CDE纳入优先审评。而今年的ASH大会上，INO相关的多项临床研究，也持续带来更多新的临床数据。

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奥加伊妥珠单抗治疗可检测到的MRD阳性B细胞急性淋巴细胞白血病的 II 期研究

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研究背景

B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 诱导缓解治疗后可检测到的残留病 (MRD) 持续存在或重新出现与无复发生存期 (RFS) 和总生存期 (OS) 的缩短密切相关。奥加伊妥珠单抗(INotuzumab Ozogamicin, INO) 是一种抗 CD22 抗体-药物偶联物，有可能根除 B-ALL 患者的MRD，包括既往暴露于 blinatumomab 的患者。

研究方法

这是一项在完全缓解 (CR) 的 B-ALL 患者中进行的单臂 II 期试验。入组患者在开始一线治疗后至少3个月 (mos) 或开始任何挽救治疗后1个月，未达到 MRD 阴性（MRD-ve）或出现 MRD 阳性 (MRD+ve) 复发。对于费城染色体阴性 (Ph-) B-ALL，MRD+ve合格性定义为通过多参数流式细胞术 (MFC) 测得MRD+ve≥0.01%；对于费城染色体阳性 (Ph+)B-ALL，MRD+ve合格性定义为通过MFC 和/或BCR::ABL1 转录本测得MRD+ve≥0.01%。对于Ph- B-ALL，MRD-ve 定义为 MFC 检测不到最低灵敏度为10-4的MRD；对于Ph+ B-ALL，MRD-ve 定义为MFC和 BCR::ABL1 转录本在10-4水平均检测不到MRD。对于p210 BCR::ABL1的患者，使用国际量表 (IS) 进行报告。

治疗方案：在周期1的第1天和第8天给予 INO 的剂量分别为0.6 mg/m² D1和0.3 mg/m² D8，在周期2~6的第1天和第8天给予的剂量分别为0.3 mg/m² D1和0.3 mg/m² D8（每21~28天为一个周期）。患者在 INO 治疗期间接受熊去氧胆酸预防治疗。Ph⁺ ALL患者可伴随接受BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)的治疗。

研究结果

自2018年11月至2022年6月期间，共有27例MRD+ve B-ALL患者接受了治疗。中位年龄为44岁（范围：19~70岁）。17例患者 (63%) 为Ph⁺ ALL（12例有 p190 转录本，5例有 p210 转录本），其中15例患者同时接受普纳替尼（ponatinib），2例患者同时接受达沙替尼（dasatinib）治疗。另10例患者为Ph^- ALL（包括3例 Ph样 ALL 患者）。20例患者 (74%) 处于CR1，7例患者 (26%) 处于≥CR2（4例处于CR2，2例处于CR3，1例处于CR4）。14例患者 (52%) 既往接受过 blinatumomab 治疗，5例患者 (18%) 既往接受过干细胞移植 (SCT)。在Ph⁺ ALL患者中，PCR测定的BCR::ABL1中位水平是0.21%（范围，0~18.9%），在 Ph^- ALL 患者中，MFC测定的中位水平是0.21%（范围，0.05~1.24%）。7例Ph⁺ ALL患者经 MFC 检测为MRD+ve，中位数为0.04%，1例Ph⁺ B-ALL患者经 MFC 检测为MRD+ve (1.15%)，但 PCR 检测为阴性。入组患者的基线情况如表1所示。

疗效：

18例患者 (67%) 达到缓解并成为MRD-ve，16例在第1周期后，2例在第2周期后。在Ph⁺ 组中，10例患者 (59%) 缓解；另外3/5例患者在入组时BCR::ABL1转录本>0.1%，获得了主要分子学缓解的最佳缓解标准。在Ph^- 组中，8/10例患者 (80%)缓解。

治疗的中位周期数为3（范围：1~6）。11/13例 (85%) 既往未暴露于 blinatumomab 的患者在INO治疗后达到MRD-ve，相比之下，7/14例 (50%) 既往暴露于 blinatumomab 的患者在INO治疗后转变为MRD-ve (p=0.1)。治疗详情如表1所示。

表1 患者的基线情况及治疗详情

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在中位随访18个月（范围：1.1~35个月）时，18例缓解患者中的14例 (78%) 仍处于MRD-ve CR。整组的估计18个月 RFS 和 OS 分别为56%和65%。缓解和未缓解患者的18个月 OS 分别为73%和60%(p=0.7)。在18例缓解患者中，5例患者在中位3个周期（范围1~3）INO后接受了 SCT 巩固治疗，所有患者均在 SCT 前达到MRD-ve CR。4例 (22%) 缓解患者有形态学复发（包括1例 SCT 后复发和1例孤立的 CNS 复发）。MRD-ve CR 中1例患者死于 SCT 相关并发症。Ph⁺ ALL vs. Ph^- ALL患者 (p=0.41)、CR1 vs. ≥CR2患者 (p=0.23) 和既往暴露于blinatumomab vs. 既往未暴露患者 (p=40) 的生存期相似。生存曲线如图1。

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图1 整组患者估计的18个月 RFS 和 OS

安全性：

INO 总体耐受良好，无4级非血液学毒性。2例患者 (7%) 出现静脉闭塞性疾病 (VOD)，均为Ph⁺ ALL，并同时服用普纳替尼。1例患者在服用 15 mg/天的普纳替尼后1个月出现VOD（影像学诊断），另1例患者在治疗的第5周期期间出现VOD（通过肝活检确诊）（累积 INO 剂量为3.3 mg/m²，普纳替尼剂量为 15 mg/天）。总体的60天死亡率为0%。

研究结论

在Ph⁺ 或 Ph^- B-ALL 患者中，包括既往接受过 blinatumomab 治疗或 SCT 的患者中，分次较低剂量给予INO是一种耐受良好的根除MRD的治疗选择。这种治疗方法也可以促进这些患者巩固性SCT的疗效。该治疗方案耐受良好，尽管发生肝脏VOD的绝对风险较低，但仍需监测患者发生VOD的可能性。

参考文献

A Phase II Study of Inotuzumab Ozogamicin for the Treatment of Measurable Residual Disease-Positive B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia.

https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper170667.html

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