EGFR基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）发生率最高的驱动基因突变类型，其中以19号外显子缺失突变（Ex19Del）和21号外显子L858R点突变（L858R）最为常见，总和占到全部EGFR突变的80%以上。正是EGFR突变的发现开启了肺癌靶向治疗时代，如今针对该靶点的靶向药已出现“三代同堂”的局面，但绝大部分患者最终都不可避免地出现耐药，在临床中未满足的治疗需求巨大。基于此，通过优化一线治疗方案延长患者无进展生存期和探寻能够克服EGFR TKI耐药的更高效治疗方案成为临床医生关注的重点。本次【肿瘤资讯】就以上热点问题结合今年公布的研究进展，特邀广东省人民医院吴一龙教授进行分享和点评。
广东省人民医院
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗
【WCLC EP08.02-025】 三代EGFR TKI Lazertinib在EGFR突变患者一线治疗的探索
Lazertinib是三代EGFR TKI。其I/II期研究Part C剂量扩展队列初步评估Lazertinib用于一线治疗EGFR突变（Ex19Del、L858R、L861Q、G719X）晚期NSCLC患者的疗效和安全性。截至2021年1月，研究纳入43例患者，中位随访28.8个月时，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为70%（95% CI: 56.0-83.5），其中6例患者完全缓解（CR），24例患者部分缓解（PR）。疾病控制率（DCR）为86.0%（95% CI: 75.7-96.4）。中位缓解持续时间（mDoR）和中位无进展生存期（mPFS）分别为23.5个月（95% CI: 12.5-NR）和24.6个月（95%CI: 12.2-30.2）。43例患者中经中心实验室确认的EGFR突变阳性患者为35例，这些患者中，IRC评估的ORR为77.1%（95% CI: 63.2-91.1），DCR为94.3%（95%CI: 86.6-100.0）。mDoR和mPFS分别为23.5个月（95%CI: 11.0-NR）和 24.9个月（95%CI: 13.6-NR)。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括皮疹（54%）、腹泻（47%）和瘙痒（47%）。该研究证实EGFR突变患者一线接受Lazertinib 240mg/d 治疗显示出优异的抗肿瘤疗效，且安全性良好。
【WCLC P1.16-01】CHRYSALIS研究：Amivantamab联合Lazertinib用于EGFR突变初治患者结果喜人
CHRYSALIS研究是一项探索EGFR/MET双靶点特异性抗体Amivantamab单药或联合三代EGFR TKI Lazertinib治疗NSCLC疗效及安全性的I期研究。其中初治队列入组EGFR突变（Ex19Del、 L858R）初治患者20例，接受Amivantamab联合Lazertinib治疗，既往报道显示，中位随访7个月时，ORR 为100%(95% CI: 83.2-100.0)(Cho Ann Oncol 2021;31:S813;1258O)。2022 WCLC更新该队列研究结果，入组20例患者中Ex19Del和L858R突变分别为11例和9例。截至2021年11月，中位随访22.3个月（CI: 4.2-25.3），ORR高达100%，mDoR和mPFS均尚未达到。14例（70.0%）患者未出现疾病进展，仍继续治疗中，其中包括9例（9/11, 81.8%）Ex19Del突变和5例（5/9, 55.6%）L858R突变患者。其中17例患者（85%）缓解时长超过19个月，18例（90%）患者的药物暴露时长超过21个月。中位随访时间28个月时，mDoR及mPFS仍未达到，预示着Amivantamab联合Lazertinib用于EGFR突变NSCLC一线治疗，mDoR 和mPFS将超过28个月！该治疗方案的安全性与既往报道一致，未观察到新的安全性事件。5例（25%）患者出现≥3级TRAEs。7例患者因为TRAEs导致剂量调整，主要原因为皮疹（n=4）。大型III期研究MARIPOSA正在进行中，将在EGFR突变NSCLC患者中对比Amivantamab联合Lazertinib方案与奥希替尼在一线治疗的疗效和安全性，结果值得期待。
【ELCC 1O】 FURLONG研究：第二个国产三代EGFR TKI伏美替尼一线治疗取得阳性结果
FURLONG是一项随机双盲、多中心、III期研究，探索伏美替尼对比吉非替尼在晚期EGFR突变初治肺腺癌患者中的疗效。患者1:1随机接受伏美替尼或吉非替尼治疗。共有358例患者入组，主要研究终点为IRC评估的PFS，伏美替尼组为20.8个月，显著优于吉非替尼组的11.1个月（HR=0.44 [95%CI 0.34-0.58], P＜0.0001），且在各个亚组中的获益总体一致。
伏美替尼组和吉非替尼组的中位暴露时间分别为18.3个月和11.2个月，≥3级TRAEs分别为11%和18%。伏美替尼组转氨酶升高、皮疹、腹泻、胆红素升高等TRAEs的发生率低于吉非替尼组。伏美替尼总体安全性良好，无新的安全性信号。伏美替尼成为中国EGFR突变晚期NSCLC患者的另一种治疗选择。
【ASCO 9097】OPAL研究：奥希替尼联合化疗一线治疗安全可行
OPAL研究是一项II期研究，探索奥希替尼联合含铂化疗在EGFR突变初治NSCLC中的安全性和疗效。Arm A接受奥希替尼+顺铂+培美曲塞，Arm B接受奥希替尼+卡铂+培美曲塞，两组均接受培美曲塞和奥希替尼维持治疗，直至疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性。共入组67例患者(Arm A:34例, Arm B:33例), 主要研究终点：ORR为90.9%(95%CI: 84-97.8)，DCR为97.0%。另一主要研究终点为安全性，共13.4%的患者因治疗药物导致中断，≥3级不良反应（AE）为91%。奥希替尼联合化疗显示出较好的疗效，安全性可控，期待在III期研究中验证这种联合治疗方案。
【ESMO 982P】WJOG9717L研究：奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗折戟沉沙
WJOG9717L研究是一项开放标签的II期研究，旨在探索奥希替尼联合贝伐珠单抗和奥希替尼单药在晚期EGFR突变非鳞NSCLC中的疗效。共122例患者入组，联合治疗组和单药组分别入组61例患者。主要研究终点PFS，单药组为20.2个月，联合组为22.1个月，HR 0.864(95%CI: 0.549-1.359)，次要研究终点总生存期（OS），HR 1.271(95%CI: 0.727-2.223)。亚组分析显示，无论TP53阳性还是阴性，两组OS差异无统计学意义(TP53+:HR 1.1, TP53-:HR 0.9)。无论TP53的突变状态，奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼单药并未提高PFS。
随着FLAURA研究结果的公布，三代EGFR TKI奥希替尼已成为全球晚期EGFR突变NSCLC患者的标准一线治疗方案。继而越来越多的三代EGFR TKI药物开始研发，并涌入市场，截止目前中国已上市2个三代EGFR TKI阿美替尼、伏美替尼，韩国已上市Lazertinib。
但就目前已公布的研究结果来看：1.各三代EGFR TKI药物之间PFS和ORR结果相似；2.OS结果上除奥希替尼外其他三大EGFR TKI尚未公布结果，现在距FLAURA公布其OS结果已过去3年，在更多治疗手段涌现的今天，以三代EGFR TKI为一线治疗的OS是否可突破40个月，我们拭目以待；3.三代EGFR TKI不同药物之间的不良反应谱不同，给因不良反应停药的患者带来更多的治疗选择。
但即使有更多的治疗，在20个月左右时，接受三代EGFR TKI患者约半数会出现耐药，耐药后目前的标准治疗仍是化疗，如何解决耐药成为当下的棘手问题，特别是在没有更优的耐药处理方案时。从全病程管理的角度来看，除了解决耐药机制本身的问题外，延长一线治疗时间也是一种治疗选择。今年以三代EGFR TKI为基础的联合治疗就是在延长一线治疗时间上的不断探索，就目前结果来看成败参半。常用的联合治疗方案包括EGFR TKI联合化疗、EGFR TKI联合抗血管治疗，在三代EGFR TKI一线治疗时代，奥希替尼联合化疗取得了不错的疗效，但联合抗血管治疗并没有像一代EGFR TKI一样取得成功，而Amivantamab联合Lazertinib通过在胞外和胞内对EGFR通路进行阻断的同时，还阻断了MET通路，达到三点阻断，可推迟耐药突变的发生时间，目前随访28个月后，mPFS仍尚未达到。以上这些结果只是在II期研究中的探索，期待在III期研究FLAURA2和MARIPOSA研究中进一步验证，为EGFR突变患者带来更持久的生存获益。
EGFR经典突变NSCLC二线及后线治疗
【ASCO 9006】CHRYSALIS-2研究：奥希替尼和含铂化疗后Amivantamab联合Lazertinib仍有效
CHRYSALIS-2研究队列A 是探索Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼和含铂化疗经治（N=106）和更多线经治（奥希替尼+化疗±其他治疗方案，不考虑这些疗法的数量和顺序）（N=56）人群中疗效和安全性的研究。本次ASCO更新该队列A结果。截至2021年11月，162例患者入组（中位既往治疗线数为3），盲态独立中心评审（BICR）评估的ORR为33%（95%CI: 26％-41％）；mDoR为9.6个月（95%CI：7.0-NR），临床获益率（CBR）为57%（95%CI: 49％-65％），mPFS为5.1个月（95%CI: 4.2-6.9），中位总生存期（mOS）为14.8个月（95%CI: 12.1-NE）。根据既往治疗情况分为奥希替尼-铂类化疗组（n=39）、1/2代TKI-奥希替尼-铂类化疗组（n=67）和更多线经治组（n=56）, BICR评估的ORR分别为21%、36%、39%。最常见的AE为输液相关反应（65%）、甲沟炎（49%）、皮疹（41%）和口腔炎（39%）。最常见的≥3级TRAEs为输液相关反应（7%）、痤疮样皮炎（5%）和低白蛋白血症（4%）。分别有12%和7%的患者发生导致Amivantamab或Lazertinib任一治疗停药或同时停药的TRAEs。在奥希替尼和含铂化疗经治的未经选择的人群中，Amivantamab和Lazertinib显示出持续的抗肿瘤活性和可管理的安全性。
【WCLC MA07.04】 CHRYSALIS-2研究：“Amivantamab+Lazertinib+化疗”有效克服复发/难治EGFR突变
CHRYSALIS-2研究中的LACP队列（Lazertinib, Amivantamab, 卡铂, 培美曲塞）入组经治EGFR突变NSCLC（最多3线治疗），且最后一线治疗方案为EGFR TKI的患者。接受研究药物治疗后至少接受过一次疗效评估的患者纳入疗效分析人群。入组患者的中位治疗线数为2线（CI: 1-3），既往治疗包括奥希替尼（n=14, 70%），1/2代EGFR TKI（n=9, 45%）, 含铂化疗（n=5, 25%）。中位随访7.1个月(CI: 2.4–10.4)，ORR为50% (95% CI: 27–73)，CBR为80% (95% CI: 56–94)。基线有脑转移的患者（n=10），ORR 为 50% (95% CI: 19–81)，CBR为80% (95% CI: 44–98)。14例奥希替尼经治患者，5例评估为PR，6例评估为疾病稳定（SD），2例评估为PD，1例未参与评估。75%的患者仍在接受治疗，mDoR、PFS和OS目前无法估计。AE多为1-2级，与EGFR和MET抑制相关的AE与既往报道的Amivantamab联合 Lazertinib的AE数据一致，中性粒细胞减少与既往报道的含铂化疗的AE数据一致，没有发现新的安全信号，最常见的AE包括输液相关反应（73.3%）、中性粒细胞减少（66.7%）、皮疹（46.7%）、血小板减低（40.0%）、疲劳（33.3%）和恶心（33.3%）。总体来说，该联合治疗方式用于EGFR TKI耐药患者，显示出较高的有效率，且毒副作用与各药物单独使用时相似，未观察到新的安全性事件和累加毒性。
【WCLC EP08.02-140】SAVANNAH研究：EGFR/MET双通路抑制，精准筛选MET异常获益人群
SAVANNAH研究是一项II期、单臂研究，评估在接受奥希替尼治疗进展后的EGFR突变且MET过表达和/或MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者中，赛沃替尼联合奥希替尼的疗效及安全性。至数据截止（2021.8.27），接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗的193例患者可评估疗效。全人群（IHC 50+和/或FISH 5+）组ORR为32%，mPFS为5.3个月，高阈值人群（IHC 90+和/或FISH 10+）亚组ORR 49%，mPFS 7.1个月，低阈值人群（非IHC 90+和/或FISH 10+亚组）ORR仅9%，mPFS 2.8个月。联合治疗的安全性与既往研究一致。TRAEs发生率84%，治疗相关≥3级AE发生率20%，治疗相关严重不良事件（SAE）发生率7%。奥希替尼治疗疾病进展后，高阈值人群（MET IHC 90+和/或 FISH 10+）可从联合治疗中获益。
【ASCO 9013】MET ADC: Teliso-V联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药后c-MET过表达NSCLC锋芒毕露
Telisotuzumab vedotin (Teliso-V)是一种首创First-in-class抗c-MET的抗体偶联药物（ADC），可将细胞毒性有效载荷（微管相关抑制剂[MMAE]）传递到c-MET过表达肿瘤细胞中。其I/Ib期研究（NCT02099058）探索Teliso-V联合奥希替尼在奥希替尼治疗失败的c-MET过表达的非鳞NSCLC中的安全性、药代动力学（PK）及初步疗效。其中Teliso-V 1.6mg/kg剂量组和1.9mg/kg剂量组分别入组7例和18例患者。本次中期报道Teliso-V联合奥希替尼的安全性和有效性数据显示联合治疗耐受性良好，Teliso-V相关任何治疗期间出现的AE（TEAEs）和≥3级AE分别为22例（88%）和8例（32%）。周围感觉神经病变、恶心和周围水肿是与Teliso-V相关的主要毒性, 在安全评估阶段没有发现剂量限制性毒性。没有观察到严重的中性粒细胞减少的问题，总体安全性与Teliso-V单药治疗相似。联合治疗也显示出良好的疗效，25例入组患者中疗效可评估的19例患者ORR为58%，其中1.6mg/kg和1.9mg/kg剂量组分别为43%和67%。
【ASCO 9110】NEJ043研究: 4药联合治疗方案重燃EGFR肺癌患者新希望
NEJ043研究为一项II期研究，探索阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）在EGFR TKI经治EGFR突变患者中的疗效和安全性。诱导阶段给予ABCP方案治疗最多4周期，随后阿替利珠单抗+贝伐珠单抗维持，主要研究终点为机构外审查(ER)得出的PFS。共入组60例患者，中位PFS为7.4个月（95% CI: 5.7-8.2），中位OS为18.9个月（95% CI: 13-NR），ORR为56%（95% CI: 43-69）。92%的患者报告了≥3级AE，最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少症(63%），1 例患者（2%）发生间质性肺病。NEJ043研究虽然没有达到其主要研究终点(PFS<10个月)，但观察到较好的ORR和OS。PFS 和 OS 的拖尾平台现象将被评估，进一步确认ABCP的临床疗效。
【ESMO LBA58】ORIENT-31研究：第二次中期分析再获阳性结果
ORIENT-31是一项随机、双盲、III期研究，评估信迪利单抗±IBI305（贝伐珠单抗生物类似物）+化疗对比化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的局晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。第一次中期分析显示，与化疗（C组）相比，信迪利单抗+IBI305+化疗（A组）可显著改善患者PFS，A组 vs C组（PFS HR 0.464,P＜0.0001）（Lu,et al.Lancet Oncol 2022）。今年ESMO大会公布其第二次中期分析结果。中位随访13.1个月，由独立放射学审查委员会（IRRC）评估的A组、信迪利单抗联合化疗组（B组）和C组的mPFS分别为7.2个月、5.5个月和4.3个月，其中B组对比C组获得了显著且具有临床意义的中位PFS延长（HR 0.723,95%CI:0.552,0.948,P=0.0181），达到预设的优效性标准。由IRRC评估确认的 A、B、C组的ORR分别为 48.1%、34.8% 和 29.4%。三组的DCR分别为 86.1%、81.6%和75.6%；三组的中位 DoR 分别为8.5个月、7.4个月和5.7个月。三组的3 级及以上治疗期间出现的不良事件发生率分别为 59.5%、46.2% 和 56.9%。与C组相比， B组可显著改善EGFR TKI 治疗进展后EGFR突变非鳞状NSCLC患者的PFS、OS结果尚不成熟，未发现新的不良事件。
在过去的几年中越来越多的研究开始探索EGFR TKI耐药患者该如何治疗，新型药物联合治疗方案帮助解决耐药问题，而且一部分研究带来不俗的结果。最常见的耐药机制就是MET扩增，SAVANNAH 研究和MET ADC药物Teliso-V的I/Ib期研究发现，奥希替尼联合MET TKI或MET ADC显示可喜的疗效。另外不依赖生物标志物的多种联合治疗模式也正在探索中，①CHRYSALIS-2研究，将EGFR TKI联合EGFR/c-MET双抗±化疗在多线治疗后仍取得很好的结果；②ORIENT-31研究，以化疗为基础，分别联合免疫治疗或联合免疫治疗+抗血管药物，研究显示3药联合和4药联合方式均优于单纯化疗组，除ORIENT-31外，NEJ043、CheckMate-722和KEYONTE-789等研究也在积极探索以化疗为基础的联合治疗是否可行；③ADC药物：HER3-Dxd和Dato-DXd两个ADC药物在其I期研究中显示经多线治疗后仍可获益，针对这些药物的III期研究HERTHENA-Lung02和TROPION-Lung01研究正在进行中。对EGFR TKI耐药患者未来的治疗模式，首先可以进一步优化一线治疗方案，预防或延迟耐药，而对于已耐药患者优先进行二次活组织检查，明确耐药机制，针对可靶向的靶点如MET扩增、C797S、HER2突变等进行对应的靶向治疗，而不可靶向的靶点或耐药机制未知的患者因存在耐药模式异质性、多种耐药机制共存和组织标本难以获得的特点，这类患者的治疗仍在探索中，如CHRYSALIS-2、U31402-A-U102、TROPION-Lung01、ORIENT-31等。未来就在脚下，期待这些循证医学证据的出现，可以解决EGFR TKI耐药这一难题，进而造福更多肺癌患者。
1. Lazertinib as a Frontline Treatment in Patients with EGFR Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results from the Phase I/II Trial. 2022 WCLC, EP08.02-025.
2. Amivantamab and Lazertinib in Treatment-Naive EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2022 WCLC, P1.16-01.
3. Furmonertinib versus gefitinib in treatment-naïve EGFR mutated non-small cell lung cancer: a randomized, double-blind, multi-center, phase III study (FURLONG). 2022 ELCC, 1O.
4. A phase II study of osimertinib in combination with platinum plus pemetrexed in patients with EGFR-mutated, advanced non–small cell lung cancer: The OPAL study (NEJ032C/LOGIK1801). 2022 ASCO Poster 9097.
5. Final results and biomarker analysis of a randomized phase II study of osimertinib plus bevacizumab versus osimertinib monotherapy for untreated patients with non-squamous non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations: WJOG9717L study. 2022 ESMO, 982P.
6. Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non–small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2.2022 ASCO Oral 9006.
7. Amivantamab and Lazertinib in Combination with Platinum-Based Chemotherapy in Relapsed/Refractory EGFR-mutant NSCLC.2022 WCLC MA07.04.
8. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-osimertinib. 2022 WCLC EP08.02-140.
9. Phase 1/1b study of telisotuzumab vedotin (Teliso-V) + osimertinib (Osi) after failure on prior Osi, in patients with advanced, c-Met overexpressing EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ASCO Poster 9013.
10. NEJ043: A phase 2 study of atezolizumab (atezo) plus bevacizumab (bev) plus carboplatin (carbo) plus paclitaxel (pac; ABCP) for previously treated patients with NSCLC harboring EGFR mutations (EGFRm). 2022 ASCO Poster 9110.
11. Sintilimab with or without IBI305 plus chemotherapy in patients with EGFR mutated non-squamous non-small-cell lung cancer (EGFRm nsqNSCLC) who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors (TKIs) therapy: second interim analysis of phase 3 ORIENT-31 study. 2022 ESMO LBA58.
往期回顾
1、【2022 ESMO ASIA】破茧成蝶 向森而生 | 王洁教授解读2022 ESMO ASIA：EGFR突变非小细胞肺癌治疗新进展
2、【2022 CSCO】破茧成蝶 向森而生 | 亚洲数据公布！Amivantamab开启晚期肺癌EGFR靶向治疗新纪元！
3、【2022 WCLC】破茧成蝶 向新而生|Amivantamab联合方案一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者PFS或超28个月！
4、【2022 ASCO速递】破茧成蝶 向新而生 | 吴一龙教授解读非小细胞肺癌EGFR和MET通路靶向治疗新进展
5、【2022ELCC&AACR】破茧成蝶 向新而生| 赵军教授：EGFR exon 20ins NSCLC靶向治疗新突破
6、【2022 ELCC】破茧成蝶 向新而生| EGFR 20ins非小细胞肺癌治疗前沿进展盘点
7、ESMO2021|囊括EGFR/MET途径，克服奥希替尼耐药，Amivantamab联合Lazertinib研究数据闪耀ESMO
8、【2021 ASCO】陆舜教授分享肺癌靶向治疗最新进展，创新组合疗法有望克服EGFR TKI耐药
9、吴一龙教授谈EGFR 20外显子插入突变NSCLC诊疗现状与进展，Amivantamab（JNJ-61186372）机制独特或可带来突破
10、周彩存教授：WCLC重磅来袭！NSCLC EGFR Exon 20ins难治突变靶向治疗迎来重大突破！EGFR经典突变靶向治疗新组合惊艳全场！
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