近年来随着肿瘤发病率的增加，临床抗肿瘤药物的应用也越来越广泛。据统计，抗肿瘤药物在大型医院中所有用药中占前三位[1]。绝大部分抗肿瘤药物都具有骨髓抑制作用，其症状一般较严重，对肿瘤治疗影响较大，常导致治疗中断或抗肿瘤药物减量，影响治疗效果。故治疗肿瘤患者时，医师和药师应了解各类抗肿瘤药物引起骨髓抑制的时间和严重程度，并采取适当措施预防或治疗，保证治疗的正常进行。中西医结合可以很好地降低抗肿瘤药物导致的骨髓移植的副作用，从而保证肿瘤患者的治疗效果。本期【中医肿瘤资讯】依据2022年CSCO学术年会上姜子瑜教授“《抗肿瘤药物引起骨髓抑制的中西医结合专家诊治共识》解读”的讲座，为读者带来该专家诊治共识的详细内容。
抗肿瘤药物导致的骨髓抑制不仅会延缓治疗的进行，影响治疗效果，而且可能会导致并发症而危及患者生命。及时发现骨髓抑制并给予相应处理是肿瘤治疗的重要环节，而中西医结合是一种效果良好的处理方式，所以中国临床肿瘤协会中西医结合专委会发布了《抗肿瘤药物引起骨髓抑制的中西医结合专家诊治共识》，它是专委会发布的第一个中西医结合方面的专家共识。
共识制定
该共识历时11个月、6次线上线下会议，10余次小组讨论，29位专家共同参与，最终成稿。共识起草指导专家为秦叔逵、李进、李萍萍、林洪生和谢广茹。共识执笔专家为华海清、姚庆华、刘东颖、姜子瑜、许云、王丽新、石玮、郑智、李元青和王维。参与讨论的专家为王丽新、王锋、王维、石玮、冯利、许云、成远、华海清、张越、张洪亮、李元青、李东颖、李秋、李恩孝、李萍萍、邱文生、林丽珠、郑智、孟志强、姚庆华、郭勇、姜子瑜、姚望、袁响林、谢广茹和薛冬。
引起骨髓抑制的药物
骨髓抑制的危害主要体现在三方面：中性粒细胞减少伴发热（FN）、血小板减少和贫血。
细胞毒药物的使用可引起骨髓抑制。引起FN的化疗方案分为高风险（≥20%）和中风险（10%~20%）。高风险方案常见的是三药以上方案、三药方案、剂量密集方案、含紫衫/铂类方案和含托泊替康方案。中风险方案常见的是含紫杉类方案、含铂类方案和部分三药以上方案。易引起血小板减少的化疗方案有含吉西他滨、阿霉素、铂类和紫杉类方案。由于红细胞中位生存期较长（120天），更新较慢，因此细胞毒药物引起的贫血发生率较中性粒细胞减少和血小板减少显著降低，且多为1~2级贫血。容易引起中性粒细胞减少的细胞毒药物，当多程化疗后，均可导致贫血的发生，尤其以铂类药物为甚。
靶向药物也可以引起骨髓抑制，通常认为靶向血管内皮生长因子（VEGF）的多激酶抑制剂可见到多种骨髓抑制，而靶向表皮生长因子受体（EGFR）和ALK/ROS1的新一代小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）以及靶向VEGF的单克隆抗体引起骨髓抑制的情况较为少见。
引起骨髓抑制的危险因素和风险评估
通常认为，具有以下危险因素的患者，更易出现骨髓抑制：年龄≥65岁；女性；体力状态差（PS评分≥2分）；既往治疗期间曾经出现过骨髓抑制；开放性创伤/近期手术，或合并有感染；肿瘤侵犯骨髓；既往有放/化疗史；其他脏器功能异常，如肝、肾和心功能不全；慢性免疫抑制状态，如长期使用免疫抑制剂。
骨髓抑制的西医发病机制
从西医的角度来看，骨髓抑制的发病机制主要与三个方面相关。第一个是化疗诱导造血干细胞衰老。这被认为是慢性骨髓损伤是一个重要机制，细胞衰老表现为永久性的细胞周期停滞。第二个方面是化疗促使造血干细胞的凋亡。造血干细胞在通过G1期检验点进入S期的时候，细胞启动凋亡程序，与急性骨髓抑制密切相关。第三个发病机制是化疗骨髓基质破坏。药物会破坏骨髓的造血微环境，导致正性调控造血生长因子减少，负性调控造血生长因子增加，抑制骨髓造血。
新型抗肿瘤药物引起骨髓抑制的机制与药物本身的抗肿瘤的作用机理密切相关。如多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂引起的骨髓抑制，主要是因为它抑制了PARP1-DNA复合物的解离，造成骨髓造血祖细胞生长的抑制，另外PARP2酶的抑制会引起红系组细胞克隆数量下降，从而导致贫血的产生。免疫检查点抑制剂引起的骨髓抑制的原因主要是它会诱导机体发生免疫反应，出现免疫性血小板减少症或自身免疫性溶血性贫血。
骨髓抑制的中医病机与辨证分型
骨髓抑制的中医病机主要是药毒侵犯人体。药毒一方面损伤脾胃，脾失健运，气血生化无源，导致气血亏虚。另一方面直伤骨髓，耗伤肾精，精不养髓，髓不化血，导致阴阳两虚。从疾病的命名上，可将骨髓抑制归属于“虚劳”、“血虚”以及“血证”的范畴，病位在脾肾，也与心、肝等脏腑相关。主要表现为脾肾不足，气血亏虚。其中医分型可分为心脾两虚证、气阴两虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证和阴阳两虚证。
骨髓抑制的中西医治疗原则和目标
治疗原则是采用各种手段和方法，预防和减轻骨髓抑制，保证抗肿瘤治疗顺利进行。1~2级骨髓抑制，患者一般状态较好，可单纯采用中医药治疗，必要时配合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、白细胞介素-11（IL-11）、血小板生成素（TPO）、促红细胞生成素（EPO）。3~4级骨髓抑制，建议采取中西医结合治疗以提高疗效。
治疗目标为维持中性粒细胞数量——预防和降低粒细胞减少相关性发热、感染、脓毒综合征，甚至死亡等风险的发生；防止血小板减少——维持血小板在一定水平，减少出血发生的风险；减少贫血——缓解血液携氧能力的不足，改善机体组织缺氧状态及相关症状。
骨髓抑制的西医治疗方法
针对骨髓抑制导致的中性粒细胞减少，西医通常使用G-CSF治疗，分为预防性使用和治疗性使用。预防性使用G-CSF分为一级和二级预防。一级预防适用于预期可能出现严重粒细胞减少的患者，在首次使用化疗药物后24h使用。二级预防适用于既往化疗未预防性使用G-CSF但发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少症的患者，下次化疗后预防性使用。需要注意的是，同步放化疗患者不推荐预防性使用G-CSF；GM-CSF不推荐用于FN预防。治疗性使用G-CSF的使用方法根据是否预防性使用过G-CSF分别处理。已经预防性使用短效G-CSF，则继续给药至中性粒细胞恢复或接近正常水平；未预防性使用G-CSF且伴有感染风险因素，可考虑治疗性使用。治疗性使用一般在化疗后24~72h给予，化疗前48h内或化疗同时禁止给药。
针对骨髓抑制导致的血小板减少，西医使用促血小板生成药物或者直接输注血小板进行治疗。促血小板生成药物常见的有TPO、IL-11等，使用时分为预防性使用和治疗性使用。预防性使用分为一级预防和二级预防。目前一级预防的适用人群、时机及最佳给药方式尚未明确，而二级预防适用于发生过3级及以上血小板减少的患者，或2级血小板减少但伴有出血高风险因素的患者在化疗后6~24h开始使用。预防可在血小板最低值出现前10~14天开始进行。治疗性用药适用于患者血小板减少2级及以上时，用药时需监测血小板水平，待血小板水平恢复正常或较用药前升高50×109/L时停药。
输注血小板的治疗方法适用于有高出血风险的肿瘤患者，血小板≤10×109/L时，需预防性输注血小板。某些有活动性出血的实体瘤，即使血小板>10×109/L，也可预防性血小板输注。
针对骨髓抑制导致的贫血，西医可以通过补充造血原料、EPO或输血进行治疗。补充造血原料多使用铁剂、叶酸和维生素B12。EPO一般在血红蛋白初始值≤100g/L时开始使用，血红蛋白＜80g/L时不建议化疗，目标值为110~120g/L。在使用EPO的同时，考虑补充铁剂，监测铁、总铁结合能力、转铁蛋白饱和度或铁蛋白水平。当血红蛋白≤70g/L时，或者有需要即刻缓解的贫血相关症状，如心衰、呼吸困难等，可以考虑输血，在输血时需要注意评估输血相关不良反应。
骨髓抑制的中医治疗方法
骨髓抑制的中医治疗方法主要是辨证论治。对于心脾两虚证的患者，应用补益心脾的方法，使用的方药是归脾汤或十全大补汤加减。对于气阴两虚证的患者，应用益气养阴的方法，使用的方药是生脉饮加减。治疗肝肾阴虚证的患者应当滋补肝肾，滋养阴血，使用左归丸加减进行治疗。脾肾阳虚证的患者应当温补脾肾，助阳益髓，使用右归丸加减治疗。阴阳两虚证需要温脾补肾，滋阴助阳，使用龟鹿二仙胶加减治疗。
除了中药的汤剂之外，还可以应用一些中成药进行治疗，中成药的使用更加便利，尤其是一些西医大夫使用起来更加方便。专家共识中推荐了六种中成药，分别为生白口服液、复方阿胶浆、地榆升白片、复方皂帆丸、艾愈胶囊以及芪胶升白胶囊。
骨髓抑制还可以使用中医外治法进行治疗，比如针刺、灸法、穴位贴敷，穴位注射、耳穴疗法、循经刮痧、穴位埋线等治疗方法。
总结和展望
骨髓抑制严重影响患者按时足量完成抗肿瘤治疗，降低远期生存，重度骨髓抑制还会带来感染、出血等不良事件，严重影响患者预后。现代医学使用的细胞因子类药物和血小板输注、输血等方法，短期内可以取得一定疗效，但部分患者效果不够理想, 且有一定的副反应，使用不便利。中医药基于“既病防变”理论，提倡预防为主、防治结合，重视整体观念和辨证论治，不仅可以防治骨髓抑制，还可以治疗肿瘤本身及其他并发症，故目前治疗的主流思想是中西医结合，但对于如何结合才能取得最佳疗效需进一步研究和探讨。
[1]赵志刚,王莉文,叶京云.2009年1~3季度北京地区社区医院与大型综合性医院用药对比分析[J.药品评价,2010,7(8):22-26.
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