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【阔然开朗】JAMA Oncol：TMB-H与NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制剂ORR、PFS和OS显著改善相关

2022年11月22日

整理：肿瘤资讯

据国家癌症中心最新统计，肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤^[1]，以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的免疫治疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗手段之一。PD-L1表达是目前肺癌免疫疗效的主要标志物，但既往研究表明，PD-L1不是一个完美的生物标志物^[2-4]，因此临床亟需其他可靠的生物标志物来协助筛选免疫治疗获益人群。多项大型临床研究表明TMB是免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的潜在生物标志物^[5-8]，但对于最佳TMB阈值仍需进一步的研究来进行探索。

1. 研究方法

这是一项多中心队列研究^[9]，纳入2013年9月至2020年9月期间接受PD-1或PD-L1抑制抑治疗的1552例晚期NSCLC患者，评估TMB水平与患者接受免疫治疗疗效间的相关性。主要研究终点为TMB水平与客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关系。

2. 研究结果

2.1 患者基线特征

在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的1552例晚期NSCLC患者中，中位年龄为66岁（范围22-92岁），其中830例（53.5%）为女性，1347例（86.8%）临床病理结果为非鳞状细胞癌。

2.2 TMB水平与NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制剂临床疗效的相关性

将ORR作为TMB函数建模的回归树算法将受试者根据TMB水平分为了两个组，分别定义为TMB-L组（每兆碱基≤19.0个突变）和TMB-H组（每兆碱基＞19.0个突变）。TMB-H组比TMB-L组ORR为 49.1%vs 21.5%；PFS为11.4 vs 2.8个月；OS为36.1 vs 12.4个月。TMB-H与NSCLC患者ORR、PFS和OS显著改善相关。

此外，亚组分析显示，在PD-L1表达水平<1%、1%-49%、≥50%的亚组中，TMB水平与免疫治疗疗效的显著改善相关。TMB-H、PD-L1表达水平≥50%的患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的ORR高达56.5%，PFS和OS分别达18.1和47.7个月；而TMB-L、PD-L1表达水平<1%的患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的ORR仅有8.7%，PFS和OS分别仅为2.1和10.4个月。

2.3 TMB-H NSCLC免疫治疗敏感机制

为了探索TMB-H的非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂更敏感的机制，对428例NSCLC样本CD8、Foxp3、PD-1和PD-L1等标志物进行多重免疫荧光检测，结果显示，TMB高水平与CD-8阳性、PD-1阳性的T细胞浸润增加、肿瘤和免疫细胞PD-L1表达增加以及固有和适应性免疫反应信号的上调有关。

2.4 不同TMB水平NSCLC基因谱特征

对鳞状和非鳞状NSCLC分别进行基因测序和转录组测序分析，结果显示，非鳞状NSCLC TMB-H组显著富集TP53、KEAP1、BRAF及DNA损伤修复基因（ATM，BRCA1、BRCA2、ATR、MSH2）相关突变，TMB-L组显著富集EGFR突变；鳞状NSCLC TMB-H组也显著富集DNA损伤修复基因相关突变，如ATM和BRCA1等。

3. 研究结论

该研究结果表明，TMB可能是评估NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂治疗疗效的有效生物标记物，TMB联合PD-L1表达水平有助于筛选免疫检查点抑制剂疗效最大的获益人群。同时该研究揭示TMB水平的增加与免疫细胞浸润和炎性T细胞介导的反应有关，进而导致NSCLC患者对免疫检查点抑制剂的敏感性增加。

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参考文献

[1]. Rongshou Zheng, Jie He, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. Journal of the National Cancer Center, 2022 March 9;5:38.
[2]. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al; KEYNOTE-024 Investigators. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.
[3]. Aguilar EJ, Ricciuti B, Gainor JF, et al. Outcomes to first-line pembrolizumab in patients with non-small-cell lung cancer and very high PD-L1 expression. Ann Oncol. 2019;30(10):1653-1659.
[4]. Haragan A, Field JK, Davies MPA, Escriu C, Gruver A, Gosney JR. Heterogeneity of PD-L1 expression in non-small cell lung cancer: implications for specimen sampling in predicting treatment response. Lung Cancer. 2019;134:79-84.
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[9]. Ricciuti B, Wang X, Alessi JV, et al. Association of High Tumor Mutation Burden in Non-Small Cell Lung Cancers With Increased Immune Infiltration and Improved Clinical Outcomes of PD-L1 Blockade Across PD-L1 Expression Levels. JAMA Oncol. 2022;8(8):1160-1168.