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Molecular Cell | 肝癌：肝细胞是如何“误入歧途”的

2022年11月22日

整理：研值圈

来源：研值圈

肝癌的发病因素是多方面的。除了与肥胖相关的代谢紊乱外，在西方国家，肝癌的主要发病因素为感染丙型肝炎病毒和大量饮酒。尽管与其他类型的癌症相比，肝细胞癌相对罕见，但因其预后不良，肝细胞癌也是当前癌症相关死亡的主要原因之一。

与所有肿瘤细胞一样，肝癌细胞以不受控制的方式快速增殖，提示它们的代谢发生了根本性改变。近期，在Molecular Cell杂志上，来自巴塞尔大学Biozentrum的Michael N. Hall教授及其团队报告说，肝癌细胞减少了一种中心代谢分子的产生。通过这种方式，整体代谢被重启，使肿瘤细胞能够更快地生长。

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肝脏是我们体内最大的代谢器官，能加工和储存营养物质，解毒有害化合物。当一个健康的肝细胞变成癌细胞时，它就失去了其原有的功能。“肿瘤细胞是自私的”肿瘤学家Dirk Mossmann博士解释说，“它们会改变新陈代谢，以尽可能快的速度生长。然而，与此同时，它们也会停止作为肝细胞执行其原有的任务。这也就是肝细胞癌患者肝功能受损的原因。”

细胞代谢的主要变化

乙酰辅酶a在细胞代谢中起着重要作用。一方面，它是许多降解途径的最终产物；另一方面，它需要生产或化学修饰众多其他分子。“我们发现所有乙酰辅酶a生物合成途径在肝癌细胞中下调”第一作者Sujin Park博士解释说，“这导致乙酰辅酶a减少，进而影响包括代谢酶在内的许多其他蛋白质（它们不再被乙酰辅a修饰）在功能上发生了改变。例如，这可以帮助肿瘤细胞更有效地将糖转化为能量。”

此外，乙酰辅酶a能影响细胞分化。乙酰辅酶a水平降低促进肝细胞去分化。换句话说，肝细胞被重编程到一个早期、不成熟的发展阶段，失去了特有的功能，并开始迅速分裂。“我们想知道，在肿瘤细胞中，所有乙酰辅酶a代谢途径是如何被抑制的”Mossmann说，“答案是在两种蛋白质中发现的，即所谓的转录因子，它们调节一系列基因，从而广泛引发代谢变化。”

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乙酰辅酶a的作用机制

具有特定特征的癌症

研究人员在小鼠和患者的肝肿瘤中都观察到了这种机制。

“事实证明，这两种转录因子是关键因素——在小鼠体内抑制它们可以预防肿瘤。”Park博士说道，“此外，肿瘤细胞的代谢变化表现出一种‘特征’，这也可以在其他类型的癌症中发现，如前列腺癌和胰腺癌。”

该代谢性癌症信号与存活率低相关，也提供了疾病进展相关的信息。但目前最大的问题之一是肝癌在很长一段时间内是无症状的，因此该病经常在晚期才被发现。手术或肝移植通常不再是可行的治疗选择。所以，一个耐人寻味的问题是：这种癌症信号何时出现，以及它是否可以用作肝癌筛查和早期诊断的生物标志物？

参考文献

[1]Liver cancer: How liver cells go astray | EurekAlert!
[2]Sujin Park, Dirk Mossmann, Qian Chen, et al; Transcription factors TEAD2 and E2A globally repress acetyl-CoA synthesis to promote tumorigenesis;Molecular Cell; DOI:10.1016/j.molcel.2022.10.027.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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