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【愈她20年】杨其峰教授、陆劲松教授：浅谈HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，共绘曲帕双靶治疗新格局

2022年11月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2阳性乳腺癌由于其恶性程度高、易复发转移、预后差等特点一度成为最棘手的治疗难题，不过自原研曲妥珠单抗问世，以及长达二十年的不断发展，为全球及中国乳腺癌患者的生存绘就了光鲜亮丽的一笔。本期【愈她20年】系列访谈特邀山东大学齐鲁医院杨其峰教授、上海交通大学医学院附属仁济医院陆劲松教授，畅谈HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，共瞻曲帕双靶治疗前景。

杨其峰

二级教授、主任医师、博士生导师

山东大学特聘教授

山东大学齐鲁医院乳腺外科主任

齐鲁医院疾病标本库主任
山东大学乳腺癌研究中心主任
国家中组部“万人计划”专家
泰山学者特聘专家
教育部新世纪优秀人才
科技部中青年科技创新领军人才
美国新泽西癌症中心客座教授

International Institute of Anticancer Research 国际学术委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会，副主任委员；山东省研究型医院学会乳腺外科专业委员会，主任委员；山东省医药教育学会乳腺专业委员会，主任委员；中国抗癌协会康复会乳腺甲状腺分会，副主任委员；山东省老年学学会生物靶向治疗专业委员会，副主任委员；山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会，副主任委员；中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会，常委；中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委；中国中医药研究促进会乳腺病专业委员会，常委

陆劲松

教授、主任医师、博士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组副组长
中国医师协会外科分会MDT委员会委员
中国医师协会外科分会乳腺专业委员会委员
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
上海基因健康专委会常委
曾荣获上海市十佳医生称号（2012年）

您如何看待当前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案？

杨其峰教授：随着医学技术的进步，治疗理念的更新迭代，乳腺癌的治疗已经从局部转变为全身治疗，早期阶段是乳腺癌患者仅有的治愈机会，而新辅助治疗可以为早期乳腺癌患者争取进一步治愈的可能，根据新辅助治疗后的不同效果指导后续治疗可显著改善患者预后，延长患者生存，降低复发与转移的风险。

最早的NOAH 研究^[1]奠定了曲妥珠单抗+化疗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的地位。随后自帕妥珠单抗问世，经典的NeoSphere研究5年数据分析^[2]发现，多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗组的pCR率明显高于对照组（86% vs 81%）。由此，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗正式进入曲帕双靶治疗时代。此后，多项新辅助研究结果显示双靶治疗可以进一步提高pCR率和EFS，例如KRISTINE研究和针对亚洲人群有效性和安全性的PEONY研究，验证了曲帕双靶联合方案新辅助治疗对患者生存获益的改善。

因此，国内外指南一致指出，曲帕双靶联合化疗作为目前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。

陆劲松教授：HER2阳性乳腺癌的诊断目前仍是依据肿瘤分子分型和临床分期，采用分类而治的方式：对早期患者可直接手术之后选择抗HER2治疗作为辅助治疗方案，而对于II/III期肿瘤负荷偏大的患者，推荐优先进行新辅助治疗，即手术前抗HER2治疗，主要目的有以下几个方面：

肿瘤太大无法手术的患者，可以缩小肿瘤，创造手术机会；
肿块相对偏大，降低分期，创造保住乳房、腋窝的机会；
筛选出需要术后继续强化治疗的人群，术后可继续治疗，辅助治疗方案也往往依据新辅助治疗的pCR率进行选择。

因此，总结而言，新辅助治疗除了可以降期、保乳、保腋窝，还可以获得药敏信息，根据新辅助治疗后的不同效果指导后续治疗以期改善患者预后。

正如上述杨教授所提到的，曲帕双靶联合化疗是目前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。这是由于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗表现出互补的作用机制。二者联合应用通过作用于HER2蛋白胞外不同结构域而阻断同、异源二聚体形成，进而阻断其下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖；同时，二者的ADCC作用叠加，具有协同作用，激活免疫NK细胞彻底清除肿瘤细胞。协同增效，为患者带来更优异的疗效。

您如何看待乳腺癌新辅助治疗pCR与长期生存的关系？目前研究结果是否支持pCR作为新辅助注册临床研究的主要终点？

杨其峰教授：在临床实践中，新辅助治疗后获得pCR的乳腺癌患者，能明显观察到其临床远期获益有相应改善，这已经被不同研究及荟萃分析所证实。那么pCR率能否作为新辅助临床研究的替代终点呢？其实早在十年前，美国食品药品管理局（FDA）就批准将术前新辅助治疗后的pCR率作为随机对照试验长期临床结局（EFS/OS）替代终点，主要目的是为了加速新药审批，使患者能够更快、更有效、更经济地获得治疗。2012年，FDA启动了“CTNeoBC”大型荟萃分析^[3]，以验证pCR率是否能作为生存的替代终点，研究证实，HER2阳性乳腺癌对于新辅助治疗的反应性高，且达到 pCR的患者预后更好，但汇总分析未能验证pCR率可作为EFS和OS改善的替代性终点。未来可能需要更多大型临床研究证据的支持。

陆劲松教授：除了上述提到的“CTNeoBC”荟萃分析，也有多项研究进一步探索了pCR率和患者长期预后的相关性。一项欧洲癌症研究院等权威机构的研究报告，对早期乳腺癌术前新辅助治疗的全部随机对照试验（共54项）进行了荟萃分析，结果表明在研究水平上，pCR率尚不能替代DFS和OS。因此，虽然临床试验证实了pCR率和患者生存获益的相关性，但是在乳腺癌的新辅助治疗注册临床研究中，仍不应使用pCR率作为主要终点。

对于HER2阳性患者而言，新辅助治疗是早期治疗的关键，获得pCR的患者倾向有更好的预后；但pCR能否全面转化为良好的远期疗效仍旧需要更多数据支持。而对于新辅助治疗方案的选择，目前市场上还出现了生物类似药和TKI等比较火热的药物，一些研究显示这些药物用于HER2阳性乳腺癌新辅助也可以获得不错的pCR，但曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的双靶联合化疗方案经历了更多临床试验和真实世界数据的支持，成熟度最好，是临床首选的新辅助治疗方案。

小结

新辅助治疗是乳腺癌患者治疗的关键组成部分，也是实现HER2阳性乳腺癌患者治愈的重要手段，目前诸多临床研究充分证明了曲帕双靶联合化疗的安全性和有效性，并且可进一步降低患者的复发转移风险；虽然新辅助治疗后的pCR率未能替代临床研究的主要终点，但也显著改善了患者的生存获益，期待以双靶联合化疗的新辅助治疗方案持续为患者带来治愈新生！

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参考文献

[1] Gianni L，Eiermann W，Semiglazov V，et al.Neoadjuvant chemo- therapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone，in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer ( the NOAH trial ) : a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet，2010，375( 9712) : 377-384.
[2] Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):791-800.
[3] Cortazar P, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8. Epub 2014 Feb 14. Erratum in: Lancet. 2019 Mar 9;393(10175):986.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Awa