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前沿 | 癌细胞为啥能“长生不老”?《科学》研究揭开其超长端粒的秘密

2022年11月22日

药明康德内容团队编辑  


2009年,诺贝尔生理学或医学奖授予三位科学家,表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。端粒位于染色体末端,是防止DNA降解的“保护帽”。健康细胞每分裂一次,端粒就缩短一些,最后当端粒不能再缩短时,细胞就无法继续分裂而死亡


这几位科学家还发现,细胞内有一种叫做端粒酶的蛋白负责延长端粒,以防细胞过早死亡。端粒无法正常维持长度可导致严重疾病,例如短端粒综合征会导致过早衰老和死亡。


不过,有一些细胞刚好相反,它们具有超长的端粒,似乎可以无限分裂,不停生长。它们就是臭名昭著的癌细胞。


图片来源:123RF

黑色素瘤细胞就是典型。多年来,科学家们在黑色素瘤细胞中观察到了长度惊人的端粒。“黑色素瘤与端粒长度的维持之间有某种特殊联系,”匹兹堡大学医学院(University of Pittsburgh School of Medicine)的Jonathan Alder教授说。“黑色素细胞在转化为癌细胞时,突破的一大障碍就是使自己‘长生不老’。一旦它做到了这一点,就走向了癌症。”


科学家们还发现,癌细胞中的端粒酶发挥了重要作用。在大多数细胞中,端粒酶是没有活性的。但在许多类型的癌细胞中,编码端粒酶的关键基因TERT含有突变,并因此具有高活性。黑色素瘤更是其中的一把好手,近3/4的肿瘤在TERT基因的启动子区域具有非编码突变,从而促进端粒酶的产量和活性。

令人费解的是,当研究人员尝试在黑色素细胞中制造TERT启动子的突变,却无法重现患者肿瘤中能见到的超长端粒。换句话说,要维持端粒长度、保持细胞永生,除了TERT启动子的突变外,癌细胞还有一些别的“窍门”

在Alder教授团队最新发表在《科学》杂志的研究论文中,Pattra Chun-on博士和同事们进一步破解了黑色素瘤细胞是如何保持长端粒的。


通过梳理癌症突变数据库,研究团队发现黑色素瘤细胞中,有一个基因的保守区域经常有一组突变发生。这个基因编码的是端粒结合蛋白TPP1,负责将端粒酶拉到端粒的位置


▲黑色素瘤细胞中,编码端粒结合蛋白TPP1的基因启动子区域发现了一组常见突变(图片来源:参考资料[1])


Chun-on博士注意到,TPP1的这组突变同样位于启动子,并会增加蛋白的表达,所起作用与已知的TERT的突变惊人地相似。


随后,当研究人员把经过突变的TPP1TERT一起表达在细胞中时,他们发现,在两种突变蛋白的协同合作下,端粒显著延长,就像黑色素瘤中常见到的那样


TPP1启动子突变与TERT启动子突变合作协同延长端粒的模型(图片来源:参考资料[1])


研究人员总结说,这一发现改变了我们对黑色素瘤发病的认识,有望带来改善治疗的新方法。通过识别癌细胞独有的端粒维持系统,全新的治疗目标出现了。


参考资料:

[1] TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma. Science (2022) Doi:10.1126/science.abq060

[2] Making melanoma immortal: Pitt scientists discover key genetic step in cancer’s race to live forever. Retrieved Nov. 11, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/970330

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责任编辑:肿瘤资讯-Kate
排版编辑:肿瘤资讯-Kate

评论
2022年11月22日
刘蕊
华北理工大学附属医院 | 肿瘤内科
肿瘤医生不断学习不断进步
2022年11月22日
储华健
扬州中医院 | 肿瘤内科
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