第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5-12日在北京、济南、哈尔滨以线下、线上相结合的形式举行。在11月8-12日的线上专场，来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授、四川大学华西医院的刘咏梅教授和中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授分别在创新药物临床研究数据专场、非小细胞肺癌专场以及罕见肿瘤专场口头汇报了拉罗替尼治疗TRK融合的泛癌肿，肺癌亚组和儿童实体瘤亚组的长期疗效和安全性数据分析的结果。
本文特对此次CSCO大会拉罗替尼相关的口头汇报数据进行报道解读，以飨读者。
疗效概览：
拉罗替尼治疗TRK融合泛癌肿患者的长期疗效和安全性汇总分析
研究方法
本研究对NCT02576431、NCT02122913和NCT02637687三个临床试验中应用拉罗替尼治疗非原发CNS NTRK基因融合的肿瘤患者的数据进行分析。患者入组后，成人口服拉罗替尼的剂量为100 mg BID；儿童的口服剂量为100 mg/m2（最大剂量为100 mg BID），直到病情进展、停药或出现不可接受的毒性。主要终点ORR由独立审查委员会（IRC）根据实体肿瘤反应评估标准V1.1（RECIST V1.1）进行评估。数据截止日期为2021年7月20日。
研究结果
1.患者基线特征
截至数据截止时，244例接受拉罗替尼治疗的患者可通过IRC评估疗效，中位既往全身治疗线数为1(范围 0–10)，既往2线及以上系统治疗占比 44%，NTRK基因融合主要以NTRK1和NTRK3为主，NTRK2较少（表1）。
*IRC 评估患者; n=244.
ECOG,美国东部肿瘤协作组; IRC,独立审查委员会; PS, 体能状态.
该数据集共纳入25种不同类型的肿瘤 ，最常见的是软组织肉瘤(包括婴儿纤维肉瘤 [46%])、甲状腺癌(12%)、唾液腺癌(10%)、肺癌(9%)和结直肠癌(6%)；
图1 各种剧类型的患者人群N=244）
2.有效性
拉罗替尼治疗任意类型的肿瘤均有疗效，ORR达69%，完全缓解率(包括病理完全缓解)为26%在18例根据IRC评估的已知基线CNS转移的患者中，ORR为83% (95% CI 59-96)；（表2和图2）
表2患者疗效评估
*无可评价的基线后评估而停止研究药物的患者
图2 靶病灶大小的最大变化（N=234*)
*10例患者经IRC评估无可测量病灶; †基线后评估时因不可评估的而停药的患者; ‡“其他”包括阑尾(n=1)、骨肉瘤(n=2)、原发性不明肿瘤(n=1)、宫颈癌(n=1)、胆管癌(n=2)、先天性中胚层肾瘤(n=2)、十二指肠癌(n=1)、食管癌(n=1)、外耳道癌(n=1)、GIST (n=4)、胰腺癌(n=2)、前列腺癌(n=1)、直肠癌(n=1)、尿路上皮肿瘤(n=1)
患者接受拉罗替尼治疗持续时间为0.1-67.9个月，中位起效时间为1.8个月(范围为0.9-16.2)
中位DoR为32.9个月 (95% CI 27.3, 41.7) ，中位PFS为29.4个月(95% CI 19.3, 34.3)，中位随访32.2个月时，未达到中位总生存期（OS）；24和48个月的OS率分别为82%和64%（图3）。
图3 NTRK基因融合肿瘤患者的DoR、PFS和OS
3.安全性
未观察到新的安全信号，随访时间比既往报告的更长，有83例患者(34%)接受拉罗替尼治疗≥24个月；拉罗替尼TRAEs主要为1-2级；53例（20%）患者出现了3-4级TRAEs，5例（2%）患者因TRAEs停止治疗（图4）。
图4患者（≥10%）中发生的AEs
4.结论
研究显示，在这项扩展分析和长期随访中，拉罗替尼治疗TRK融合癌症患者持续显示出稳定和持久的客观缓解，具有良好的长期安全性，且未发现新的安全性信号；这些数据强调了检测NTRK基因融合以确定哪些患者可能从TRK抑制剂中获益的重要性，特别是在既往未发现致癌驱动因子的患者中。
拉罗替尼治疗TRK融合肺癌患者的长期疗效和安全性数据更新
研究结果
1.患者基线特征
共纳入26例NTRK基因融合肺癌患者，包括12例基线伴有已知中枢神经系统转移的患者（表3）。患者年龄中位数为51.5岁（范围25.0岁-76.0岁），既往接受过2种（中位值）全身治疗方案。具体数据如表3所示。
表3 NTRK基因融合肺癌患者的基线特征
†该患者最初被诊断为小细胞肺癌，后来被重新评估为神经内分泌癌。‡患者可被重复统计。§其他包括未知的、不可评估的和不适用的。
图5 治疗后靶向病灶大小的最大变化
2.有效性
23名患者经IRC评估后，ORR为83%（95% CI：61-95），其中10名基线伴有CNS转移患者，ORR为80%（95% CI：44-97）（图5）; 可评估患者的治疗持续时间范围为（2.1- 52.7+个月）, 在治疗期间进展的6例患者在进展后继续使用拉罗替尼 ≥4周;中位起效为1.8个月(范围1.5-7.3个月)；
中位缓解持续时间（DoR）未达到（95%CI 9.5-不可估计（NE）），12个月和24个月的DoR率为72%（图6）。中位无进展生存期（PFS）未达到（95% CI 9.9-NE）， 12个月和24个月的PFS率为67%（图6）。中位总生存期（OS）为40.7个月（95% CI 19.4-NE)， 12个月和24个月的OS率分别为90%和72%。对于10例可评估的中枢神经系统转移患者，12个月的DoR率、PFS率和OS率分别为26%、22%和78%
图6 DoR, PFS, 和OS
*包括26例TRK融合肺癌患者.
结论
研究显示，在这项长期随访的更大样本的数据集中，拉罗替尼治疗携带NTRK基因融合的晚期肺癌患者，包括CNS转移患者，表现出快速和持久的缓解、延长了生存期并具有良好的长期安全性；这些结果支持在肺癌患者中检测NTRK基因融合的重要性。
拉罗替尼治疗TRK融合阳性儿童癌症患者的疗效和安全性：一项扩展数据
研究结果
1.患者基线特征
数据截止时，分析纳入94例拉罗替尼治疗的儿童肿瘤患者，中位既往全身治疗线数为1线（表4）；患者数据集中有7种不同的肿瘤类型，包括婴儿纤维肉瘤(52%)、其他类型软组织肿瘤(40%)、先天性中胚层肾癌(2%)、甲状腺癌(2%)、骨肉瘤(1%)、乳腺癌(1%)和黑色素瘤(1%)。
表4 基线特征
图7.肿瘤缓解
2. 疗效数据
拉罗替尼对大多数肿瘤类型治疗有效；93例可评估患者研究者评估（INV）的ORR为84%(95% CI 75,91)。
图8 治疗持续时间
治疗持续时间范围为1-63+个月，中位起效时间为1.8个月(范围0.9-9.0)（图8）
图9DoR, PFS, 和OS
中位DoR和PFS分别为43.3个月 (95% CI 23.4, NE)和37.4个月(95% CI 22.1, NE)；48个月OS率为93%(95% CI 86, 99) （图9）。
3.安全性数据
未出现新的或意外的安全性信号，与既往报告相比随访时间更长，有31例患者(33%)接受拉罗替尼治疗≥24个月；81%的患者发生了TRAEs，主要为1级或2级；4例患者(4%)因TRAEs(中性粒细胞计数减少、肺通气不足和情绪障碍)停止治疗。
图10 儿童患者中发生率≥10%的AEs
4.结论
在长期随访的扩展数据集中，拉罗替尼治疗非CNS TRK融合癌症儿童患者持续显示出快速和持久的抗肿瘤疗效、延长了生存期且具有良好的安全性这些结果强调了在儿童实体瘤患者中检测NTRK基因融合的重要性，以确定最有可能从TRK抑制剂治疗中获益的患者。
排版编辑：肿瘤资讯-HK
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