由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）研究。免疫治疗在错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）新辅助治疗中已经取得了初步成绩，目前在错配修复完整（pMMR）肿瘤中也在不断探索。目前新辅助免疫治疗研究数据如何？是否可成为临床标准？哪些方向需要继续探索？第167期十邑论坛将对目前研究数据进行概述和分析。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
CRC新辅助/辅助治疗现状
辅助化疗是Ⅲ期和高危Ⅱ期pMMR结肠癌患者的标准治疗。新辅助治疗（放化疗或全程新辅助治疗[TNT]）是直肠癌的标准治疗。pMMR患者中，新辅助化疗的病理反应率为20%，而dMMR患者中则为7%。
新辅助治疗可改善手术和生存结果。通过新辅助治疗可达到降期，获得更高的R0切除率。一项研究显示新辅助免疫治疗获得病理缓解的患者具有更佳总生存（OS）。其次，新辅助免疫治疗可以治疗微小转移灶，减少根治术后复发，有研究显示体内肿瘤具有抗原性，术前体内仍具有肿瘤微环境（TME）和瘤床，新辅助免疫治疗可激活体内T细胞受体（TCR）。另一个重大进展是器官保留治疗，患者新辅助治疗获得良好反应，特别是临床完全缓解（cCR）患者，有机会免于手术治疗，直肠癌患者可获得器官保留。最后，新辅助免疫治疗还提供了治疗前活检的机会，并最终易于开发新的标志物。
在结肠癌中用CT获得准确分期相当困难，而辅助治疗的优势在于获得更准确的分期。另一优势是符合患者“尽快切除肿瘤”的观念。此外还可以使用术后标本而非活检标本进行诊断。
结肠癌新辅助免疫治疗
NICHE研究是首个在结肠癌中进行的新辅助免疫治疗研究。研究入组转移性可切除dMMR和pMMR结肠癌患者接受伊匹木单抗+纳武利尤单抗新辅助治疗，并在6周内接受手术治疗，pMMR患者还随机接受塞来昔布治疗，这是因为有研究显示COX2抑制剂可提高肿瘤缓解率。研究主要终点是安全性和可行性。
结果显示32例dMMR患者中，100%具有病理反应（存活肿瘤≤50%），主要病理缓解（MPR）率为97%，69%的患者达到病理完全缓解（pCR）。而31例pMMR患者中，病理反应率为29%，MPR率为23%，pCR率为13%。9例pMMR反应者有4例接受塞来昔布治疗，结果未显示出塞来昔布可改善缓解率（图1）。
图1 NICHE研究反应情况
dMMR和pMMR肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）存在差异，研究也探索了TMB及其对预后的影响。一项研究对比了治疗前后配对活检标本，显示dMMR肿瘤中基线CD8+T细胞水平较高，而治疗后dMMR和pMMR肿瘤的CD8+T细胞水平均有所增加。研究还发现dMMR肿瘤基线TCR克隆性更高，而对比治疗后标本显示pMMR肿瘤治疗后TCR克隆性增加。此外dMMR肿瘤基线CD8+/PD1+T细胞水平较高。
转移性pMMR肿瘤对单一或双重免疫阻断剂均无反应，因此对15例患者进行分析，显示pMMR应答组的CD8+/PD1+T细胞水平明显高于无应答组（图2），这可为将来新辅助免疫治疗研究提供参考。而TMB对反应不具有预测性。
图2 治疗前CD8+/PD1+T细胞水平差异
dMMR直肠癌免疫治疗
今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了PD-1抑制剂治疗dMMR局部晚期直肠癌的队列研究。研究纳入Ⅱ/Ⅲ期dMMR直肠癌患者，患者接受PD-1抑制剂Dostarlimab治疗6个月，之后行MRI、PET-CT和内镜评估肿瘤情况，确定cCR的患者可免于手术，仅接受4个月一次的密切随访。如果有肿瘤残留，则接受标准放化疗，之后再次评估，如果cCR可免于手术，有肿瘤残留则手术治疗。结果显示14例患者均获得cCR，患者均未进行放疗和手术治疗。还需要更长时间的随访明确长期预后。
NEOPRISM-CRC研究是dMMR结肠癌中新辅助免疫治疗研究。32例dMMR结肠癌患者接受1周期帕博利珠单抗治疗，之后根据TMB水平进行分层，TMB低水平者接受手术治疗，TMB中-高水平者继续接受帕博利珠单抗治疗2周期，4周内手术切除。研究正在入组中。
EA2201研究也是dMMR直肠癌的免疫新辅助治疗研究。研究入组dMMR/高度微卫星不稳定（MSI-H）局部晚期直肠癌患者，接受2周期伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗，之后行短程放疗，再接受2周期伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗，之后评估以决定是否手术治疗。近来研究方案进行修改，接受双免疫治疗4周期后行肿瘤评估，如果达到cCR则不再进行手术治疗。期待研究的最终结果。
dMMR转移性CRC（mCRC）中免疫治疗反应如表1。KEYNOTE-177研究中，帕博利珠单抗的客观反应率（ORR）为45%，CheckMate-142研究显示纳武利尤单抗+伊匹木单抗的ORR为69%。而新辅助免疫治疗的ORR要更高（表2）。
表1 dMMR mCRC免疫治疗研究数据
表2 dMMR CRC免疫新辅助治疗研究数据
晚期肿瘤中和新辅助免疫治疗的ORR不同的原因是什么？机制可能在于转移瘤的形成是一种免疫逃逸；化疗和放疗导致的造血应激可导致T细胞耗竭，和中性粒细胞、NK细胞等不同，T细胞恢复速度慢得多。如何把“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”是pMMR CRC追求的目标。大多数pMMR CRC具有很少的非克隆性T细胞，免疫抑制程度高，抗原量少。既往提出放疗，化疗，VEGF和TKI抑制剂等有助于向“热肿瘤”转化。
TARZAN研究是2阶段直肠癌新辅助免疫治疗研究。中低风险直肠癌患者接受短程放疗，之后接受贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗，主要终点是CR或接近CR率，目的是器官保留。期待明年公布研究结果。
未来方向
对于pMMR肿瘤，早期研究结果已经显示抗PD-1+抗LAG3或抗CTLA-4双重免疫治疗具有潜力，新辅助治疗中使用双免疫治疗是否可实现更高缓解率是值得研究的问题。此外，需要研究NICHE研究中pMMR反应患者的特征，以为未来研究提供信息。目前pMMR肿瘤中抗PD-1+抗LAG-3和抗PD-1+抗IL8的研究正在进行，希望早日看到研究结果。需要发展pMMR CRC的生物标志物驱动新辅助治疗研究。
对于dMMR肿瘤，新辅助免疫治疗是否可成为dMMR CRC的标准治疗？NICHE-2等研究将有助于回答这一问题，并需要对NICHE研究结果进行国际验证。关于结肠癌的器官保留，无病生存期（DFS）数据十分重要，此外还需要更好评估CR和接近CR。dMMR直肠癌患者的器官保留还需要更多数据和随访。双免疫可能可缩短新辅助治疗时间，目前开展的研究有助于回答这个问题。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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