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克唑替尼成名之路——ALK篇

2022年11月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在过去的31年中，美国食品药品管理局（FDA）已经批准了22种治疗肺癌的新型药物。每一位成员都有着传奇的故事。今天准备分享的其中一员是PF-2341066。这个名字估计没有几个人认识，但是它另外一个名字，可能驰名天下——克唑替尼。

克唑替尼（crizotinib），商品名为赛可瑞（Xalkori）。2011年，获FDA批准用于治疗ALK（anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶）-阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC），于2013年1月22日在中国获批上市。

根据严谨的药物临床试验的流程，临床前的基础研究、I期临床试验、II期临床试验和III期临床试验是一个药物在FDA获批路上不可或缺的流程。但总会有例外，总会有个例，而克唑替尼就是其中一个。

在那个化疗为主的“荒蛮时代”，伊马替尼在血液肿瘤中的成功标志着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成为肿瘤治疗的新出路，肿瘤的“靶向治疗时代”随之到来。而在肺癌领域，2003年第一代EGFR-TKI吉非替尼被FDA批准上市，也意味着肺癌开始进入“靶向治疗时代”。2008年IPASS研究的圆满完成，找到了EGFR-TKI的biomarker，正式开启了肺癌个体化精准治疗的大门。2007年Nature发表的一项研究首次在NSCLC中发现ALK基因与EML4基因融合^[1]，可以导致肿瘤的发生。紧跟其后，体外的细胞系试验提示，ALK基因变异是ALK-TKIs效应的biomarker^[2]。体外试验成功后，PROFILE系列临床研究应运而生。

PROFILE 1001

PROFILE 1001研究（NCT00585195）结果于2009年ASCO大会上首次报道^[3]。众所周知，克唑替尼是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂^[4]。在I期临床试验PROFILE 1001研究中，纳入了不同驱动基因变异的患者，以进行获益人群的探索和验证。该研究分成了两个阶段，第一阶段是耐受性探索，也就是剂量爬坡，从50mg开始，最后最佳的药物剂量定为250mg。超出预期的初步探索结果推动了2008年在ALK-阳性NSCLC患者中的进行队列扩展，并于2010年在NEJM发表研究结果。2012年更新的研究数据显示，共有143 例可评估的 ALK -阳性患者纳入疗效和生存分析，客观缓解率（ORR）为60.8%（95% CI 52.3–68.9）（图1），首次记录客观应答的中位时间为 7.9 周（95% CI 2.1～39.6 周）。中位无进展生存期（mPFS）达到 9.7 个月（95% CI 7.7–12.8）（图2）。初步估计 6 个月的OS率为 87.9%，12 个月的OS率为 74.8%。安全性方面，149例患者中有144例（97%）经历了与治疗相关的不良事件，其中大多数是1级或2级^[5]。

图1 PROFILE 1001研究中ALK-阳性患者应答瀑布图

图2 PROFILE 1001研究中ALK-阳性患者PFS生存曲线

PROFILE 1005

基于PROFILE 1001研究令人兴奋的结果，PROFILE 1005研究（NCT00932451）紧随其后。PROFILE 1005研究是一项全球、多中心、开放标签、单臂 II 期研究，旨在进一步评估克唑替尼（250 mg，bid，3周每周期）在复发性/晚期/转移性化疗后进展的ALK-阳性NSCLC患者中的疗效与安全性（图3）。在255例疗效可评估患者中，ORR为53%（95%CI：47-60），mPFS 为8.5个月（95%CI：6.2-9.9）^{[6, 7]}。正因为这两个临床研究中让人欣喜的患者生存获益，在2011年8月26日，克唑替尼获得加速批准，用于治疗由美国FDA批准的检测方法诊断的ALK-阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者（图4）。

图3 PROFILE 1005研究设计

图4 克唑替尼FDA获批时间线

PROFILE 1007

该来的还是要来的，克唑替尼还需要迎来与作为标准治疗的化疗方案的头对头比较。PROFILE 1007研究（NCT00932893）是一项III期随机、对照、开放标签的临床试验，纳入了347例局部晚期或转移性ALK-阳性NSCLC患者，这些患者之前接受过一种含铂化疗方案。允许化疗组中有疾病进展的患者交叉使用克唑替尼。主要终点是PFS^[8]。结果显示，克唑替尼组的mPFS为7.7个月（95%CI，6.0-8.8），化疗组为3.0个月（95%CI，2.6-4.3）（HR 0.49；95% CI，0.37-0.64；p<0.001）（图5）。克唑替尼组的ORR为65%（95%CI，58-72），而化疗组为20%（95%CI，14-26）（P<0.001）。然而，与化疗相比，克唑替尼没有带来显著改善的OS获益（HR，1.02；95% CI，0.68-1.54；P =0.54）（图6）。

图5 PROFILE 1007研究二线克唑替尼对比化疗PFS生存曲线

图6 PROFILE 1007研究二线克唑替尼对比化疗OS生存曲线

PROFILE 1014

二线治疗的胜利（克唑替尼的mPFS优于培美曲塞或多西他赛的单药化疗），促使克唑替尼向一线治疗稳步前进。PROFILE 1014研究（NCT01154140）是一项国际、多中心、随机、开放标签III期研究，比较了克唑替尼与含铂类双药化疗在既往未治疗的晚期ALK-阳性 NSCLC患者中的疗效。主要终点是PFS。次要终点包括ORR、OS、安全性等。化疗组中进展的患者可以交叉接受克唑替尼治疗。研究共纳入343例患者接受了随机分配，其中克唑替尼组172例，化疗组171例。研究结果提示^[9]，克唑替尼组和化疗组的ORR分别为74%（95% CI，67- 81）和45%（95% CI，37-53）（P<0.001）；克唑替尼组mPFS明显长于化疗组，分别为10.9个月（95% CI，8.3-13.9）和7.0个月（95% CI，6.8-8.2）（HR 0.45，95% CI 0.35-0.60；p <0.001）。中位OS均未到达（HR为0.82；95%CI，0.54-1.26；P=0.36）（图7）。克唑替尼组1年OS率为84%，化疗组为79%。故事发生到这里，克唑替尼已经坐实了ALK-阳性NSCLC患者一线治疗标准方案的宝座。但疑问也还是有的，克唑替尼能不能给患者带来长生存获益。在肿瘤治疗中，科学研究者和临床医生最关心的是患者能否从新的治疗方案中得到长生存获益。可以看到，无论是二线还是一线的头对头比较，OS都是没有显著性差异。作为研究重要成员的莫树锦教授点评道，“总体生存率没有显著差异，可能是由于交叉”。时隔四年，克唑替尼作为一线治疗问鼎肿瘤学顶刊JCO。此时，生存数据成熟，为进一步的分析提供可能[10]。中位随访时间为46个月。化疗组中，有144例患者（84.2%）在后续治疗中接受了克唑替尼治疗。克唑替尼组的mOS为NR（95% CI，45.8 个月至 NR），化疗组为47.5个月（95% CI，32.2 个月至 NR）。OS的HR为0.760（95%CI，0.548-1.053，P =0.0978）。克唑替尼组4年OS率为56.6%（95%CI，48.3%-64.1%），化疗组为49.1%（95%CI，40.5%-57.1%）。交叉调整后，克唑替尼组OS获益变得更加显著（HR，0.346；95%CI，0.081-0.718）（图8）。

图7 A. PROFILE 1014研究一线克唑替尼对比化疗PFS生存曲线；B. OS生存曲线

图8 A. PROFILE 1014研究一线克唑替尼对比化疗OS生存曲线（ITT）；B.校正后OS生存曲线

PROFILE 1029

在PROFILE 1014研究中，东亚患者比例较小，因此为了前瞻性评估克唑替尼在东亚患者中的疗效，PROFILE 1029研究（NCT01639001）随即开展。入组207例亚裔晚期ALK阳性NSCLC患者，主要终点是PFS，次要终点包括ORR、OS、安全性等。化疗组患者后续可交叉至克唑替尼组。研究结果提示，克唑替尼组与化疗组的ORR分别为87.5%（95%CI，79.6–93.2%）vs 45.6%（95%CI，35.8–55.7%；p<0.001）；mPFS分别为11.1个月（95%CI，8.3-12.6）和6.8个月（95%CI，5.7-7.0）（HR 0.402；95%CI，0.286-0.565；p<0.001）（图9）。克唑替尼组的mOS为28.5个月（95%CI，26.4-NR），化疗组为27.7个月（95%CI，23.9-NR）（图10）^[11]。PROFILE 1029研究的结果与PROFILE 1014研究结果一致，再次证实：与标准含铂化疗药物相比，克唑替尼一线治疗能够显著延长ALK阳性晚期NSCLC东亚患者的PFS。

图9 PROFILE 1029研究一线克唑替尼对比化疗PFS生存曲线

图10 PROFILE 1029研究一线克唑替尼对比化疗OS生存曲线

以上就是克唑替尼在ALK-阳性NSCLC中的发展之路，也是成名之路，感谢您的阅读。

赛可瑞说明书

参考文献

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到期时间：2023-02-15

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