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【2022 CSCO】罗婷教授点评：ADC类药物重塑治疗格局

2022年11月15日

来源：肿瘤资讯

2022年11月5日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的“第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会”盛大开幕！本次大会以“精准创新，智慧人文”为主题，国内外专家学者携手分享、传递肿瘤治疗新观念、新知识以及新技术。在本次大会上，四川大学华西医院罗婷教授分享了题为《重塑治疗格局：ADC类药物》的报告，为我们详细阐述了ADC类药物为乳腺治疗领域带来的重大变革以及ADC药物在乳腺癌领域的未来布局。【肿瘤资讯】特将精彩内容梳理如下，以飨读者。

图1：CSCO学术年会罗婷教授讲题

ADC搅动风云：HER2+晚期乳腺癌治疗格局重建

抗体药物偶联物（ADC）的概念由来已久，早在100多年前就有德国免疫学家提出是否能选择性地向目标细胞输送毒性药物的概念。需要指出的是，ADC类药物的研发并非一帆风顺，早在2000年FDA就已经批准上市首个ADC类药物吉妥珠单抗，但由于临床疗效不佳该药物最终退市。

ADC类药物主要由三部分构成，即单克隆抗体、连接子以及载荷。不同ADC类药物这三部分结构均有其各自特点，从而使得其临床治疗中对应的适应人群不同。T-DM1是乳腺癌治疗领域中临床专家最早接触并且目前仍然在使用的ADC类药物。基于EMILIA研究的结果，T-DM1成为HER2+晚期乳腺癌二线标准治疗方案。目前除了T-DM1外，乳腺癌治疗领域还有多种ADC类药物已经应用于临床，如靶向HER2的T-DXd、靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗等。

图2：乳腺癌治疗领域ADC类药物

值得强调的是，随着DESTINY-Breast系列研究结果的相继出炉，抗HER2治疗的理念不断被刷新。2020年SABCS大会上DESTINY-Breast01 Ⅱ期研究的更新结果显示，既往接受过中位6线治疗的HER2+晚期乳腺癌患者，T-DXd治疗中位PFS达到19.4个月，疗效十分惊艳。此外，2021年ESMO大会上，DESTINY-Breast01 Ⅱ期研究公布了更新的中位OS数据，结果也同样未令人失望，T-DXd治疗组患者中位OS达到29.1个月。

DESTINY-Breast03研究在晚期二线治疗背景下对T-DXd以及T-DM1的疗效进行了比较。与对照组相比，T-DXd显著延长PFS达17.9个月（25.1个月 vs 7.2个月），HR值更是达到了0.27（P = 6.5×10^-24）。基于这些结果，T-DXd获得2022年最新版NCCN指南（2022.V4）抗HER2 二线治疗优选推荐（1类证据级别）。总体而言，目前ADC类药物正在重建HER2+晚期乳腺癌的治疗格局。

ADC长袖善舞：T-DXd vs SG HR±/HER2-晚期乳腺癌治疗

目前ADC类药物在HR±/HER2-晚期乳腺癌的治疗中也有不俗表现。既往HER2低表达（IHC 2+/ISH-、IHC 1+）患者原则上并不能够接受抗HER2治疗，而T-DXd改变了我们对这部分患者治疗的认识：基于药物旁观者效应等机制，T-DXd同样能够对HER2低表达肿瘤进行治疗。

图3：T-DXd使更多患者从抗HER2治疗中获益

DESTINY-Breast04研究是T-DXd治疗HER2低表达转移性乳腺癌的首项Ⅲ期研究。研究结果显示，无论是HR+还是全人群，与医生选择的治疗（TPC）相比，T-DXd用于HER2低表达患者治疗均带来了PFS和OS的显著改善。目前在HER2低表达乳腺癌治疗领域，T-DXd作为代表性药物开拓了全新的治疗格局。值得关注的是，DESTINY-Breast04研究的亚组分析结果同样显示，无论患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，均能从T-DXd治疗中获得可观疗效。

基于DESTINY-Breast04研究的数据，2022年V4版NCCN指南也同样新增了HER2低表达治疗中T-DXd的优选推荐。与此同时，ASCO指南也快速更新，新增T-DXd作为HER2 IHC 1+或2+/ISH-，经过至少一线化疗患者的优选方案（HR+患者需要为内分泌难治性）。目前FDA也快速批准T-DXd用于HER2-Low适应症，用于治疗HER2低表达不可手术切除或转移的成人乳腺癌患者（转移的患者既往接受过化疗或患者完成辅助治疗6个月内或期间复发）。

在HR+/HER2-乳腺癌的治疗中，针对Trop-2靶点的ADC类药物戈沙妥珠单抗也同样值得关注。TROPiCS-02研究是一项戈沙妥珠单抗治疗HR+/HER2-局部复发不可手术或转移性乳腺癌的Ⅲ期试验，该研究的成功为晚期阶段接受过至少二线，但不超过四线化疗的患者带来了另外一种治疗选择。TROPiCS-02研究今年报道的主要终点数据显示，在ITT人群中戈沙妥珠单抗组患者与TPC患者中位PFS分别为5.5个月和4.0个月，取得了阳性的结果。该项研究计划进行3次OS分析，本次为首次分析（OS数据尚不成熟），进一步的随访正在进行中。

目前ER+/HER2-转移性乳腺癌的一线标准治疗为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，一线治疗后疾病进展的患者可根据内脏危象情况以及肿瘤突变情况等选择化疗以及靶向治疗（如mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、PARP抑制剂）等。对于多线内分泌治疗±靶向治疗后疾病进展的患者而言，除了化疗之外我们或许还可以应用T-DXd以及戈沙妥珠单抗进行治疗，而这些ADC类药物在ER+/HER2-乳腺癌中的前线治疗应用也同样值得期待。

在HR-/HER2-Low乳腺癌的治疗中，DESTINY-Breast04研究的数据同样值得借鉴（DESTINY-Breast04研究入组了一部分HR-/HER2-Low乳腺癌患者）。该研究的数据显示，HR-/HER2-Low乳腺癌患者接受T-DXd治疗，中位PFS达到8.5个月、中位OS达到18.2个月、ORR达到50%，疗效数据令人鼓舞。对于三阴性乳腺癌的治疗而言，ASCENT研究（戈沙妥珠单抗对比TPC治疗转移性三阴性乳腺癌）也给我们带来了信心。ASCENT研究的结果在2020年ESMO大会上首次报道，由于数据优异，研究在数据和安全监察委员会（DSMC）一致建议下提前终止。今年ASCO大会上ASCENT研究的最终分析数据公布，显著延长的中位PFS结果（5.6个月 vs 1.7个月）再次证实，戈沙妥珠单抗是既往接受过二线系统治疗（晚期至少一线）转移性三阴性乳腺癌患者的首选治疗方案。总体而言，ADC类药物同样改变了HR±/HER2-乳腺癌的治疗格局。

ADC风起云涌：ADC药物在乳腺癌领域的未来布局

除了上述ADC类药物外，其他ADC类药物，如Dato-DXd、HER3-DXd、ARX788、RC48、A166、MRG002等相关临床研究也正在积极开展中，并且初步公布了令人振奋的疗效数据。未来这些ADC类药物的研究进展也同样值得期待。

图4：部分ADC类药物研究进展

总结

总体而言，目前以ADC类药物为代表的创新药物数据强势突破，已然重塑了HER2+晚期乳腺癌二线治疗格局。此外，ADC类药物独特的治疗机制重构了HR±/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗边界，建立了HER2低表达的新格局。

罗婷

副教授、医学博士/博士后、硕士生导师

四川大学华西医院肿瘤一科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家（CBCS-Young）
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
中国生物类似药协作组（BCT）副主任委员
四川省国际医学交流促进会理事
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主委
四川省预防医学会乳腺疾病控制与预防分会委员

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine