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乳腺癌内分泌治疗发展史：内分泌治疗相关信号通路篇

2022年11月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌内分泌治疗的发展是癌症个体化治疗的典型例子之一。19世纪末，George Thomas Beatson首次发现，双侧卵巢切除对晚期乳腺癌患者的病情发展具有有利影响，这标志着内分泌治疗的最初诞生。随着时间的推移，抗激素药物的研发逐渐取得了进展，与此同时，科学家们发现，只有激素受体高表达患者才能从他莫昔芬治疗中获益。因此，继HER2检测后（HER2阳性患者后续接受曲妥珠单抗治疗），激素受体表达状态的评估也被纳入了常规检测中，用于判断患者是否适合接受内分泌治疗。这使得乳腺癌的治疗向着个体化的方向更加迈进了一步。

在CDK4/6抑制剂面世及应用于临床治疗前，晚期乳腺癌患者可选择的内分泌治疗药物主要有他莫昔芬外、芳香化酶抑制剂（AIs）阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，以及选择性雌激素受体降解剂（SERD）氟维司群等。部分接受内分泌治疗的患者可能在某个时间点出现疾病复发或进展，因此近几十年来科学家们积极探索新型治疗药物，通过干扰特定信号通路从而克服内分泌治疗耐药的产生，并进一步改善原有内分泌治疗方案的疗效。

当前这篇文章阐述了接受内分泌治疗的患者疾病复发或进展的相关信号通路、耐药发生机制以及肿瘤细胞耐药突变。根据既往研究的探索成果，目前内分泌治疗耐药的主要信号通路之一包括细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）细胞周期通路。

CDK4/6细胞周期通路

恶性肿瘤细胞具有非程序性增殖、抗凋亡、无限复制潜能、诱导血管生成、从身体的一个部位扩散至其他部位的能力。此外，在恶性肿瘤病灶中，细胞基因突变不断累积，这不仅造成了细胞信号通路的改变，还促进了细胞代谢、细胞分化以及肿瘤微环境的重编程。CDKs（周期蛋白依赖性激酶）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一，与细胞周期、转录、翻译和凋亡有关。

CDKs的失调与肿瘤的发生有关。但是，CDKs需要通过结合细胞周期蛋白而激活，并介导细胞周期的进展。截至目前为止，科学家们已经发现至少20种CDKs、30种细胞周期蛋白。其中，CDK1、CDK2、CDK4和CDK6涉及细胞周期进展的调控，而CDK 7-11与转录过程有关。

在各种复杂疾病（如癌症、神经退行性变以及肥胖症等）的进展过程中，CDKs往往因为遗传或者表观遗传学变化而产生过度表达/活化。这些发现促进了临床上利用蛋白激酶（即将CDKs作为治疗靶点）进行治疗的新型策略。理论上而言，细胞周期抑制剂可以预防癌细胞的生和发育，从而阻断癌细胞增殖并促进其凋亡。目前在细胞周期治疗领域，CDK4/6抑制剂的探索与应用正处于领先地位。

据统计，近75%的乳腺癌患者呈现雌激素受体（ER）阳性，雌激素介导的信号通路在该肿瘤亚型的发生与发展中发挥了重要的作用。但是实际上，ER与cyclin D1（细胞周期蛋白D1）通路之间也同样存在着相互作用，ER通常以cyclin D1为转录靶点，促进cyclin D1-CDK4/6复合物的形成，活化转录因子E2F，并且发挥了促进肿瘤细胞增殖方面的作用。目前ER阳性乳腺癌内分泌治疗中应用的治疗药物，包括芳香化酶抑制剂来曲唑、ER调节剂他莫昔芬、ER拮抗剂氟维司群等，这类药物均可以通过减少cyclin D1-CDK4/6复合物来达到抗肿瘤的目的。此外，相关研究表明，cyclin D1的过表达与ER阳性乳腺癌患者治疗中他莫昔芬的耐药相关；CDK4/6过表达与氟维司群的耐药有关；ER-CDK4-E2F轴也被认为参与内分泌耐药。这些结果均提示，CDK4/6可能是逆转ER阳性乳腺癌患者内分泌耐药的潜在治疗靶点。

MCC号 KIS2211282 有效期2023-11-03，资料过期，视同作废。

参考文献

[1] Yousuf, Mohd, et al. Structure-guided design and development of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors: A review on therapeutic implications. International Journal of Biological Macromolecules (2022). DOI：10.1016/j.ijbiomac.2022.07.156
[2] Nabieva, N.; Fasching, P.A. Endocrine Treatment for Breast Cancer Patients Revisited—History, Standard of Care, and Possibilities of Improvement. Cancers 2021, 13, 5643. https://doi.org/10.3390/cancers13225643

责任编辑： Hedy
排版编辑：Winnie