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【阔然开朗】2022 WCLC：度伐利尤单抗联合奥拉帕利作为转移性NSCLC维持治疗的临床研究

2022年11月09日

来源：肿瘤资讯

基于抗PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已经将转移性NSCLC（mNSCLC）患者的治疗由单一疗法转变为联合治疗方案，比如联合化疗（CT）方案等^[1]。目前，已有多种PD1/PD-L1通路的药物获批用于一线单药或联合化疗治疗晚期NSCLC^{[2, 3]}。然而在临床研究中，mPFS普遍小于1年，需要一种新的治疗策略进一步改善患者临床预后。

以往多项研究表明，通过PARP抑制可能导致DNA损伤增加，并进一步改变肿瘤的免疫原性，使肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂更加敏感^{[4, 5]}，可能促发比单药更持久阻断PD-1/PD-L1的抗肿瘤反应。
ORION（NCT03775486）旨在评估度伐利尤单抗（D，PD-L1抑制剂）联合奥拉帕利（O，一种PARP抑制剂）作为一线化疗免疫治疗后的维持治疗的疗效和安全性^[6]。

1、ORION II期临床试验简介

ORION（NCT03775486）是一项2期、多中心、双盲的国际研究，包括初始治疗阶段和随机维持治疗阶段。初始治疗纳入mNSCLC患者接受1L D+CT治疗，在维持治疗阶段选择初始治疗后未PD的患者随机接受D + O或安慰剂（P）治疗直至疾病进展，主要研究终点为PFS。

2、临床试验患者基线数据

初始共纳入594名患者，其中401名（67.5%）接受了D+CT的初始治疗，其中269例患者随机分为D+O组（n=134）或D+P组（n=135）。截至最终PFS分析的截止时间（2021年1月），92例患者仍在研究治疗中（分别占接受D+O和D+P治疗患者的38.1%和30.6%），155例患者仍在治疗中（分别占各组患者的57.5%和57.8%）。

3、D+O维持治疗并没有显著改善PFS

患者的中位随访时间为9.6个月（范围：0-18.6），D+O组的mPFS在数值上长于 D+P 组，无统计学意义（HR: 0.76; p = 0.074）。亚组结果与ITT分析基本一致。在OS方面，D+O组mOS为17.4个月（95% Cl: 14.1-NE），而D+P组mOS未达到（95% Cl: 11.8-NE），12个月的OS率分别为65.6% 和60.4%（HR: 0.90; 95% CI:0.59-1.36; p=0.604）。

4、基于生物标志物水平评估的PFS

生物标志物分析亚组共纳入260例患者，其中28/260（10.8%）携带HRRm阳性。与ITT分析一致的是，在HRRm野生型患者中，PFS倾向于D+O组。D+O组中HRRm阳性状态并未提高抗肿瘤活性，HRRm阳性患者的中位PFS（3.9个月）短于HRR野生型（7.4个月）。

PD-L1生物标志物评估人群有201例（74.7%），表达水平<1%、1-49%和≥50%的人群分别为49.3%、29.4%和21.4%。与ITT研究结果一致，在PDL1<1%和1-49%的亚组中，PFS结果偏向D+O而非D+P。≥50%亚组的PFS在两组之间没有差异。

5、全文总结

基于ORION II期临床试验的探索性分析，度伐利尤单抗联合奥拉帕利维持治疗并没有显著改善PFS，与ITT研究结果一致，与D+P相比，PD-L1表达水平1-49%和<1% 的治疗效果更倾向于D+O组，同时D+O的耐受性良好，没有发现新的安全问题。但小样本量的亚组分析无法下确切结论，需要进一步研究来评估D+O联合治疗在mNSCLC中的作用。因此，对于这类转移性NSCLC患者，全面检测HRR等基因突变情况，以及PD-L1表达等生物标志物，可能有助于辅助临床医生制定更有效的治疗方案，更好的提示免疫联合治疗方案的潜在获益。

参考文献

[1]. M. Johnson, B.C. Cho, A. Luft, et al. PL02.01 Durvalumab ± Tremelimumab + Chemotherapy as First-line Treatment for mNSCLC: Results from the Phase 3 POSEIDON Study, Journal of Thoracic Oncology, Volume 16, Issue 10, Supplement, 2021, Page S844, ISSN 1556-0864.
[2]. Shields MD, Marin-Acevedo JA, Pellini B. Immunotherapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Decade of Progress. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2021;41:1-23. doi:10.1200/EDBK_321483
[3]. Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [published correction appears in Ann Oncol. 2019 May;30(5):863-870]. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv192-iv237. doi:10.1093/annonc/mdy275
[4]. Stewart RA, Pilié PG, Yap TA. Development of PARP and Immune-Checkpoint Inhibitor Combinations. Cancer Res. 2018;78(24):6717-6725. doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-2652
[5]. Ding L, Kim HJ, Wang Q, et al. PARP Inhibition Elicits STING-Dependent Antitumor Immunity in Brca1-Deficient Ovarian Cancer. Cell Rep. 2018;25(11):2972-2980.e5. doi:10.1016/j.celrep.2018.11.054
[6]. Durvalumab + Olaparib vs. Durvalumab Alone as Maintenance Therapy in Metastatic NSCLC: Outcomes from the Phase 2 ORION StudyM-J. Ahn. et al. 2022WCLC, Poster1.15-11

2022年11月09日

谭兴超

岳池县人民医院 | 肿瘤科

肺癌靶向药物治疗及免疫治疗进展。