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JAMA Oncol | PARP抑制剂“解锁”新技能，助力三阴性乳腺癌放疗！

2022年11月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌类型的15%，这部分患者通常预后较差。多项临床试验已经证实，三阴性乳腺癌（TNBC）患者可能存在细胞同源重组调节修复缺陷，而PARP抑制剂或能影响这部分患者放疗后的碱基切除修复机制，为放疗带来增敏作用。近日，JAMA Oncology发表重磅1期临床研究成果，证实PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）用作TNBC患者辅助放疗增敏剂耐受性良好。对于TNBC患者而言，利用放疗增敏剂（如PARP抑制剂）或可提高放疗疗效，提高肿瘤控制率并改善临床预后。

研究背景

论文指出，既往两项随机临床试验的结果表明，HER2阴性且伴有胚系BRCA1/2突变的乳腺癌患者，在辅助治疗或晚期治疗中应用PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗可改善无病生存期和无进展生存期（PFS），且与此同时患者临床耐受性良好。但是，截至目前为止，尚未有研究在TNBC患者中探索奥拉帕利（作为放疗增敏剂）联合放疗方案的安全性。

研究方法

当前这项名为RadioPARP的标签开放、单臂1期剂量递增试验旨在评估奥拉帕利联合放疗用于早期高风险（新辅助化疗后有残留病变）TNBC患者的安全性特征。试验开展时间为2017年9月至2019年11月，患者随访至2021年11月。

研究入组标准包括：TNBC患者新辅助化疗后未达到病理学完全缓解（non-pCR）或新辅助化疗后病灶不可切除、ECOG体能状态评分0~1、器官功能足够。排除标准包括：具有放疗或PARP抑制剂治疗史、合并其他抗肿瘤治疗、新辅助化疗不良事件达到3~4级、妊娠期或存在大量合并症。

研究中奥拉帕利以递增剂量的形式给药（50 mg、100 mg、150 mg、200 mg，每日两次）。若患者在50 mg首次剂量治疗下产生不可接受的临床毒性，则改为25 mg（每日两次）的剂量进行治疗。奥拉帕利给药在放疗前1周开始，并持续至辅助放疗结束。

从2019年4月开始，新辅助化疗后non-pCR的患者额外接受卡培他滨辅助治疗（放疗结束4周后开始，从而减少对联合治疗评估结果的干扰）。研究主要终点为联合治疗中奥拉帕利的最大耐受剂量（MTD）。

研究结果

患者特征

2017年9月至2019年11月期间，共有24例TNBC患者被纳入研究（100%为女性；中位年龄46岁）。其中21例患者（87.5%）新辅助化疗后评估结果为non-pCR，3例患者（12.5%）新辅助化疗肿瘤仍无法切除。放疗前曾行手术治疗的21例患者中，10例（47.6%）为乳房切除术，11例（52.4%）为保乳手术。3例新辅助化疗后肿瘤不可切除的患者随后接受放疗和乳房切除术，病理组织评估结果均为non-pCR。

所有患者均接受了全程联合治疗，中位随访时间为34个月（95%CI = 31 ~ 37）。

基因组分析

研究对22例患者（91.7%）进行了基因组分析，其中14例（63.6%）患者存在同源重组修复缺陷（已知4例为BRCA1变异，3例为BRCA2变异，1例为RAD51C变异），另1例患者（4.5%）同源重组修复缺陷状态不详（处于临界值）。

患者安全性数据

研究未在任何奥拉帕利剂量水平中观察到剂量限制性毒性（DLT）的发生，因此当前研究中奥拉帕利的使用剂量未达到MTD，奥拉帕尼的安全剂量可递增至200 mg（每日两次）。联合治疗完成6周内未有患者发生死亡。

接受50 mg、100 mg、150 mg、200 mg剂量奥拉帕利治疗的患者分别有4例（16.7%）、8例（33.3%）、7例（29.2%）和5例。分析数据显示，研究中出现的3~4级急性非DLT不良事件包括：1例3级淋巴囊肿、1例3级乳房疼痛、2例3级放射性皮炎、8例3级淋巴细胞减少、3例4级淋巴细胞减少。总体而言，共有11例患者（45.8%）发生3~4级淋巴细胞减少。

治疗1年后随访数据显示，23例患者（95.8%）仍然存活，长期毒性影响最大的1例患者为接受奥拉帕利100 mg（每日两次）剂量治疗的患者（2级乳房疼痛、纤维化和畸形）；治疗2年后有20例患者（83.3%）接受了毒性影响评估，毒性影响最大的患者仍为上述同1例患者。随访未观察到2级及以上治疗相关全身性不良事件的发生。

患者生存数据

共有8例患者（33.3%）疾病控制失败，发生时间分别为治疗的第2、8、11、12、14、16、23以及第28个月，其中2例患者首个进展部位是局部，6例（75%）为远处转移；有5例患者（20.8%）死亡，发生时间分别为治疗的第5、13、15、19以及第37个月。

图1：试验中24例患者的EFS和OS数据

总体而言，研究中患者1年时无事件生存（EFS）率为88% （95%CI = 75% ~ 100%），2年时为71% （95%CI = 55% ~ 92%），3年时为65% （95%CI = 48% ~ 88%）；1年时的总生存（OS）率为96% （95%CI = 88% ~ 100%），2年时为83% （95%CI = 70% ~ 100%），3年时为83% （95%CI = 70% ~ 100%）。值得一提的是，单变量分析的结果显示，阳性淋巴结状态与较差的EFS相关（HR = 11.4；95%CI = 1.39 ~ 93.9；P = 0.02）。

小结

总体而言，当前这项1期剂量递增试验的结果表明，奥拉帕利作为放疗增敏剂联合放疗在TNBC患者中耐受性良好（放疗期间以及放疗后6周内并未有DLT发生），研究未达到奥拉帕利MTD。

此外，研究也未发现迟发性≥3级治疗相关毒性作用的发生。未来针对奥拉帕利联合放疗的进一步研究探索，可考虑采用奥拉帕利200 mg剂量（每日两次）给药。

参考文献

Loap P, Loirat D, Berger F, et al. Concurrent Olaparib and Radiotherapy in Patients With Triple-Negative Breast Cancer: The Phase 1 Olaparib and Radiation Therapy for Triple-Negative Breast Cancer Trial. JAMA Oncol. Published online October 27, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5074.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine