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2022 CSCO | 王永胜教授：循迹指南，探秘强辅——HER2阳性早期乳腺癌的治愈“艺术”

2022年11月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022 CSCO学术年会于11月5日-12日，以“CSCO年会学术周”的形式举行。本次大会特别邀请了国内外著名专家学者进行学术讲座和新进展分享，力求全面、准确反应临床肿瘤领域的新观念、新知识和新技术。值此之际，【肿瘤资讯】特别邀请到山东省肿瘤医院王永胜教授，畅谈HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗的CSCO指南变迁，分享强化辅助治疗为HER2阳性早期乳腺癌带来的巨变。

专家简介

王永胜教授

教授、博士生导师

山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组副主委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会成员

“治愈”是核心，“强化”是手段

根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新公布数据，乳腺癌已超越肺癌成为发病率最高的恶性肿瘤^[1]。其中，HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%，并且表现为进展快、复发风险高、生存率低等特点，HER2阳性乳腺癌和基底样亚型的乳腺癌生存期明显低于其它分子分型^[2]。

自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等药物问世以来，HER2阳性乳腺癌的预后得到了显著的改善，但仍有许多患者面临复发的风险。HERA研究^[3]证实，即使患者接受1年的曲妥珠单抗辅助治疗，仍有高达~30%患者在10年后出现复发。APHINITY研究^[4]显示，1年曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）联合辅助治疗后，仍有12%的HER2阳性、淋巴结阳性的患者在6年后出现远处复发。同时，在KATHERINE研究^[5]中，新辅助治疗后non-pCR的患者接受T-DM1治疗，仍有约12%的患者在3年后复发，而远处复发中，T-DM1组的脑转移复发比例高达56.41%，由此可见，T-DM1并不能降低脑转移的发生率。因此，无论是H单靶或HP双靶辅助治疗后，还是T-DM1辅助治疗后，具有高危因素的HER2阳性早期乳腺癌患者仍有未被满足的治疗需求，这是无法忽视的，而强化辅助治疗的目的便是进一步降低高危患者的复发风险，帮助患者实现治愈。

6年风雨，稳步推进强辅“升级”之路

2017年，小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）奈拉替尼首次在《Lancet Oncology》公布了随机III期临床试验ExteNET的初步结果^[6]，结果显示，奈拉替尼用于曲妥珠单抗辅助治疗后HER2阳性早期乳腺癌的强化治疗，明显改善了5年无浸润性肿瘤复发生存率（iDFS)，淋巴结阳性等高复发风险患者明确从中获益。同年，奈拉替尼获得FDA批准在美国上市，成为目前全球首个且唯一获得强化辅助适应症的TKI类药物，填补了HER2阳性乳腺癌术后1-3年复发高峰临床治疗的空白。

2020年奈拉替尼正式登陆中国，获批用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗。同年，CSCO BC指南^[7]编撰专家组根据危险因素分层，对HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗进行了相关推荐，其中对于腋窝淋巴结阳性或腋窝淋巴结阴性但伴有高危因素的HER2阳性乳腺癌患者，推荐曲妥珠单抗辅助治疗后序贯奈拉替尼（III级推荐），并在随后的2021年CSCO BC指南^[8]中依旧保持原有推荐。

然而，随着2021年ExteNET研究发布最终结果^[9]，亚组分析数据证实新辅助后non-pCR患者序贯奈拉替尼强化辅助治疗能够显著提高5年iDFS和8年OS率，提高了治愈可能。在2021 St. Gallen早期乳腺癌国际专家共识投票^[10]中，除了推荐ER+以及高危的患者，考虑在曲妥珠单抗之后使用奈拉替尼进行强化辅助治疗外，首次在HP/T-DM1后提出奈拉替尼强化治疗。强化辅助治疗的临床应用范围进一步扩大，并被2022 版CSCO BC指南部分采纳。

图1. 2021 St. Gallen早期乳腺癌国际专家共识（HER2阳性早期乳腺癌）^[11]

在最新版的2022 CSCO BC指南^[12]中，针对HER2阳性早期乳腺癌领域，秉承着科学性、时效性、实用性和解决患者未被满足的临床需求等观点新增了“强化辅助治疗”的章节。此章节中，对于所有淋巴结阳性的患者，无论辅助治疗阶段采用的是H单靶还是HP双靶治疗，都推荐奈拉替尼序贯治疗作为目前唯一的强化辅助治疗方案，其中对于淋巴结阳性、H单靶辅助治疗的患者，奈拉替尼是强级别的I级推荐，而在淋巴结阳性、HP双靶辅助治疗的患者，奈拉替尼同样获得了II级推荐，是HP双靶辅助治疗后高危患者治疗的有效补充。

表1. 2022 CSCO BC指南HER2阳性乳腺癌强化辅助治疗推荐

“强化辅助治疗”章节的开辟，一方面要归功于强化辅助治疗的循证医学证据的不断更新和增强，另一方面则要归功于强化辅助治疗药物奈拉替尼被国家医保覆盖，使得强化辅助治疗在中国患者中的地位不断上升。自2020年奈拉替尼在HER2阳性早期乳腺癌领域获得国家药品监督管理局（NMPA）批准以来，将奈拉替尼纳入医保一直是临床医生和所有患者及其家属所共同期盼的。不负众望的是，随着《2021国家医保药品目录》的正式执行，奈拉替尼成功纳入国家医保覆盖范围，临床药物可及性大大提高，为推动临床应用强化辅助治疗再添助力。

另外，2022 CSCO BC指南还首次将新辅助治疗后non-pCR患者的强化辅助治疗单独罗列出来。对于新辅助治疗non-pCR的患者，无论患者术前采用H单靶还是HP双靶治疗，新增了“HP后序贯奈拉替尼”的治疗推荐（III级）。这无疑为新辅助治疗后non-pCR的患者提供了更为精准的强化辅助治疗推荐和新的治疗选择，也充分体现了我国临床专家与国际专家观点基本保持一致。

表2. 术前抗HER2治疗仅使用H单靶的辅助治疗推荐

表3. 术前抗HER2治疗使用HP双靶的辅助治疗推荐

强辅之路日渐明朗，小分子TKI具有独特优势

目前，随着HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗的格局日渐明朗，奈拉替尼已成为不可或缺的治疗药物。2022 CSCO BC指南相关的投票结果中，超过一半的专家认为只要腋窝淋巴结阳性即需要接受奈拉替尼强化辅助治疗方案，74%的专家认可HP双靶序贯奈拉替尼的强化辅助治疗方案，90%的专家认为需要在辅助治疗结束后1年内开始奈拉替尼序贯治疗，这表明了国内专家对于奈拉替尼强化辅助治疗方案的强烈认可。强化辅助治疗需要临床医生进一步推进和加深临床实践，为中国乳腺癌患者解决未被满足的需求。

其次，相对于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等大分子药物，小分子TKI奈拉替尼能够穿透血脑屏障，预防脑转移的发生。在ExteNET研究^[13]中可以发现，奈拉替尼强化辅助治疗可使整个ITT人群的CNS-DFS提高1.1%，作为目前获批早期乳腺癌辅助治疗中唯一有预防脑转移证据的药物（HR+/≤1年人群亚组CNS-DFS改善2.6%），HP双靶治疗应用奈拉替尼能够帮助患者实现进一步治愈。

表4. ExteNET研究中，ITT人群和HR+/≤1年人群的CNS-DFS和OS

总而言之，早期乳腺癌的治疗目标是力求最大可能实现“治愈”。尽管，近年来HER2阳性乳腺癌的治疗愈发精准，但面对高危复发风险的HER2阳性早期乳腺癌，特别是淋巴结阳性或新辅助治疗后non-pCR的患者，临床医生在治疗方案的选择上也常常捉襟见肘。因此，从我国指南的变迁中可以看到，无论是最新版的2022 CSCO BC指南还是2022 CBCS指南^[14]均明确指出对于早期HER2阳性高危乳腺癌患者推荐进行奈拉替尼强化辅助治疗，为患者提供最大治愈的可能。

参考文献

[1] https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf
[2] Carey LA, et al. JAMA. 2006;295（21）:2492-25
[3] Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1195-1205.
[4] Piccart M, et al., J Clin Oncol. 2021 May 1;39（13）:1448-1457.
[5] von Minckwitz et al. N Engl J Med. Feb 14 2019;380(7)
[6] Martin M, et al.Lancet Oncol. 2017 Dec;18（12）:1688-1700.
[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤协会(CSCO)乳腺癌诊疗指南 2021.
[8] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤协会(CSCO)乳腺癌诊疗指南 2020.
[9] Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer. 2021 Feb;21(1):80-91.e7.
[10] Thomssen C, Balic M, Harbeck N, Gnant M. St, et al. Breast Care (Basel). 2021 Apr;16(2):135-143.
[11] Harbeck N. Neoadjuvant and adjuvant treatment of patients with HER2-positive early breast cancer. Breast. 2022 Mar;62 Suppl 1(Suppl 1):S12-S16. doi: 10.1016/j.breast.2022.01.006. Epub 2022 Jan 19.
[12] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤协会(CSCO)乳腺癌诊疗指南 2022.
[13] Holmes FA, et al. Improved central nervous system outcomes in patients with early-stage HER2-positive breast cancer who receive neratinib for the recommended duration: Findings from the phase 3 ExteNET trial. 2021 SABCS abs P2-13-21.
[14] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022年版）

*仅供医疗卫生人士参考使用

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe