随着医学技术的不断进步和对疾病认知的不断加深，乳腺癌的治疗理念也在迭代更新，除了关注药物的疗效和安全性，也更加关注患者的实际需求，将个体化诊疗落实到位，力求实现患者的更长生存、更优生活质量。基于此，【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院李惠平教授，广东省人民医院王坤教授从患者角度出发，论赫赛汀二十载为HER2阳性乳腺癌患者带来的生存获益。
北京大学肿瘤医院 李惠平教授
“净获益”时代背景之下，寻求HER2阳性乳腺癌患者治愈之路
李惠平教授：在我国，每年乳腺癌新增患者约42万人，虽然乳腺癌发病率逐年增加，但乳腺癌患者的生存率也在不断提高，目前我国乳腺癌患者总体的5年生存率已超过80%。随着治疗手段的丰富，治疗策略从“治病”到“治人”的转变，以及“早诊早筛”预防观念不断普及，乳腺癌诊疗实现了质的飞跃，我们也开始更加关注患者乳房切除对外观的损害，患者的身体康复、心理功能及社会功能等。在这一背景下，“净获益”概念应运而生，其不单纯专注于疾病本身，也关心患者个体，关注非乳腺癌相关的健康风险和死亡风险，致力于全方位改善患者的生命健康。
“净获益”是考量乳腺癌诊疗效果的重要指标，是以患者为中心，个体化和动态化评估的净获益。ASCO和ESMO等国际权威组织制定了评估癌症治疗“净获益”的框架[1,2]，主张任何抗癌治疗可基于临床获益改善程度与治疗相关毒性之间的客观评估，并进行临床获益的分级。提高净获益的具体策略可总结为“提升疗效、降低毒性、提高生活质量以及改善长期健康和功能”。
对于HER2阳性乳腺癌患者而言，目前的治疗模式包括多种化疗以及原研曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向药物，提高抗HER2靶向治疗净获益，可通过“升阶梯”方案帮助高危患者改善生存，“降阶梯”方案使低危患者承受更少的毒性并减轻经济负担。所以应根据患者的个体化情况，权衡利弊后制定具有最大净获益的方案。
原研曲妥珠单抗是首个抗HER2人源化单克隆抗体，其问世显著改善了HER2阳性乳腺癌的临床结局，既往大量的随机对照试验和真实世界研究证实了曲妥珠单抗单药和联合治疗为HER2阳性乳腺癌患者带来的长期生存获益，包括优异的疗效（超长OS）和良好的安全性，已成为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗方案。不过对于HER2阳性早期乳腺癌老年患者值得注意，众所周知，老年患者由于化疗的毒副作用，一般难以耐受，所以单用曲妥珠单抗能否取代曲妥珠单抗+化疗呢？对于患者的生活质量有何影响？RESPECT研究结果表明[3]，此类患者术后单用曲妥珠单抗与曲妥珠单抗+化疗相比，虽然3年无病生存（主要终点）未达非劣效，但是3年时平均生存时间相差<1个月、毒性反应发生率较低、健康相关生活质量较高，故对某些无法耐受化疗的老年患者，单用曲妥珠单抗可以作为术后辅助治疗选择之一。
2021年美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》发表了RESPECT研究的二次分析报告[4]，对HER2阳性乳腺癌老年患者术后曲妥珠单抗单药与曲妥珠单抗+标准化疗的健康相关生活质量恶化程度和持续时间进行了比较。治疗前和治疗开始后第2、12、36个月时，利用癌症治疗功能评定总表(FACT-G)、费城老年医学中心精神量表、医院焦虑和抑郁量表、患者神经毒性问卷、东京都健康长寿医疗研究中心活动能力指数对患者的生活质量进行评定。剔除其中治疗前退出研究和治疗前未完成生活质量问卷调查的35例患者，对其余231例（84%，平均年龄74岁）进行生活质量分析。
研究结果显示，HER2阳性早期乳腺癌老年患者术后曲妥珠单抗+化疗对整体生活质量、精神和活动能力的不良影响至少持续1年，但是3年后未再发现，这些结果为寻求化疗联合曲妥珠单抗标准治疗的患者提供了信心，但进行抗HER2治疗+辅助化疗时，仍需要为患者提供至少1年的医疗支持和社会支持。
因此，曲妥珠单抗单药对于无法耐受化疗的老年患者而言或许是更优的选择，能够最大程度地保障患者的生活质量，带来治愈希望。
广东省人民医院 王坤教授
曲帕双靶，持续见证患者更优生活质量
王坤教授：随着2018年帕妥珠单抗首次在中国获批，用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，曲帕双靶的抗HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。
在转移性乳腺癌患者中，与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗可改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[5,6]。在新辅助治疗中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛相比曲妥珠单抗+多西他赛提高了病理完全缓解率（pCR），而新辅助治疗后的pCR率与长期临床获益密切相关[7]。辅助治疗中，与安慰剂、曲妥珠单抗和化疗相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗显著改善了患者3 年侵袭性无病生存期 （iDFS），并且淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者的获益似乎更为明显[8]。在随后的中期分析中，更新的iDFS结果进一步验证了帕妥珠单抗在淋巴结阳性患者中的临床获益，而且随访时间越长，无论激素受体状态如何，都能看到治疗效果[9]。因此，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的HER2双重阻断在HER2阳性乳腺癌患者治疗中拥有完整的证据链，不仅是晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的标准治疗，也被批准用于早期乳腺癌的新辅助治疗，以及作为完整方案的一部分，用于复发高风险患者的辅助治疗。
那么，曲帕双靶治疗后，患者的生活质量如何呢？一项研究在APHINITY临床试验中评估了与健康相关的生活质量（治疗症状/患者功能/全球健康状况）[10]。患者接受帕妥珠单抗/安慰剂1年/18个周期联合曲妥珠单抗联合化疗，并完成EORTC QLQ-C30和BR23问卷调查，直至随机化/疾病复发后36个月，与基线≥10点的变化被认为具有临床意义。
结果显示， 87~97%的患者完成问卷调查。患者报告的腹泻在紫杉烷治疗期间恶化，并且在抗HER2靶向治疗期间，帕妥珠单抗组的腹泻仍然升高，不过在随访阶段治疗完成后，帕妥珠单抗组的腹泻症状恢复到基线水平，且大多数发作是轻度的，使用普通抗腹泻药可以及时控制，从而防止治疗中断，这与CLEOPATR试验中观察到的健康相关生活质量结果相一致，总而言之，在曲妥珠单抗中加入帕妥珠单抗和化疗可提高患者iDFS，与单用曲妥珠单抗和化疗相比，患者进行日常生活活动的能力无明显不良影响，且帕妥珠单抗组的临床意义更大，展现出曲帕双靶治疗HER2阳性乳腺癌患者对于生活质量的保障。
小结
从患者角度而言，除了与个体相关的生活质量，药物的性价比也是密切关注的问题，以可观的疗效、最少的毒性、合适的价格为患者带来更优的生存获益，才是患者心目中优选的治疗药物，原研曲妥珠单抗自2017年纳入国家医保目录之后，其后两次降价，可及性的提高和价格的降低极大地减轻了患者的经济负担；另外，曲妥珠单抗的余液管理方面也积累了二十年丰富的经验，最大程度地减少余液的浪费；而且在注射方式的选择上，除了传统的静脉输注，也有更为便捷的皮下注射方式；反观最近快速兴起的生物类似药，其疗效和安全性还未得到长时间的验证，生活质量相关的患者报告还未有定论，在实际的临床应用中还需谨慎使用。总之，在如今乳腺癌慢病化管理时代，顺应“净获益”理念，对于HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2靶向治疗方案重中之重，原研曲妥珠单抗及其联合治疗手段无疑是更优选择，带来了极大的治愈希望。
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北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主任
美国德克萨斯大学M.D.Anderson 学习2年
中国女医师协会乳腺疾病专委会主任委员
中国女医师协会临床肿瘤学专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国进展期乳腺癌共识指南共同组长和执笔人
中华医学会乳腺学组委员
亚洲乳腺癌协作组专家组成员（ABCCG）
广东省人民医院肿瘤医院副院长
主任医师、肿瘤学博士、博士研究生导师
CSCO理事
CSCO乳腺癌专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
广东省医学会乳腺病学分会 副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会 主任委员
2015年世界乳腺癌大会获得KBCF Scholarship
2017年第一届中国好医生获得者
2019年国之名医获得者
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