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Cancer Discovery｜ADC药物可有效治疗乳腺癌脑转移，疾病控制率超90%！

2022年10月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近几年来，HER2阳性转移性乳腺癌治疗领域发展迅速，患者总生存（OS）得到明显改善。不过与此同时，HER2阳性乳腺癌的治疗也面临着重重挑战，脑转移病灶就是其中的一种。相关统计数据显示，约有22% ~ 50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者会发生脑转移。既往专家观点认为，相较于小分子药物（如TKI类药物）而言，大分子药物（如曲妥珠单抗、T-DM1以及T-DXd等）可能更难穿过血脑屏障使得颅内瘤床达到有效药物浓度。近日，肿瘤领域知名期刊Cancer Discovery 发表了DESTINY-Breast01的亚组分析结果，揭示了抗体药物偶联物（ADC）类药物T-DXd在HER2阳性脑转移乳腺癌患者（具有脑转移病史或基线成像可见稳定脑转移病灶）中的安全性和疗效。

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研究背景

HER2阳性乳腺癌患者较高的脑转移肿瘤发生率与多种因素有关。一方面，由于乳腺癌确诊后HER2靶向治疗的应用更好地控制住了患者颅外病灶并延长了OS，因此相较之下癌细胞向颅脑转移的生物学倾向反而更高。另外一方面，影像学检测技术的进步使得患者脑转移灶的检出率提高。与未发生脑转移的患者相比，发生脑转移的转移性乳腺癌患者通常预后更差，且生活质量更低。脑转移患者的初步治疗通常涉及局部治疗手段，如手术切除联合术后放疗、立体定向放射外科（SRS）或全脑放疗。

值得关注的是，尽管有一定比例的HER2阳性转移性乳腺癌患者存在中枢神经系统转移，但是HER2靶向治疗相关临床试验通常并未纳入这些进展性脑转移患者。此外，目前临床上应用的部分抗HER2靶向药物并不能有效透过血脑屏障，且脑转移病灶通常具有独特的肿瘤微环境特征，因此HER2阳性乳腺癌患者脑转移病灶的控制并不十分理想，临床上亟需更多有效方案来针对HER2阳性转移性乳腺癌患者中常见脑转移的发生。

T-DXd是靶向HER2的ADC类药物，基于DESTINY-Breast01和DESTINY-Breast03的研究结果，T-DXd获批用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者的临床治疗。DESTINY-Breast01是一项多中心、开放标签、2期试验（研究共分为2个部分），旨在探索既往接受过T-DM1治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者中T-DXd的疗效（研究同样纳入了基线脑转移的患者）。根据DESTINY-Breast01的成熟结果（数据截至2021年3月26日），既往接受过T-DM1治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，其在T-DXd治疗下客观缓解率（ORR）达62.0%，中位无进展生存期（PFS）为19.4个月。

当前论文报告了DESTINY-Breast01的亚组分析结果，揭示了ADC类药物T-DXd在HER2阳性脑转移乳腺癌患者（具有脑转移病史或基线成像可见稳定脑转移病灶）中的安全性和疗效。

研究结果

总体而言，共有184例患者接受T-DXd（5.4 mg/kg）治疗，其中24例患者伴有脑转移病史。在脑转移患者亚组中，58.3%（14/24）的患者接受了中枢神经系统病灶放疗、12.5%（3/24）的患者接受了放疗联合手术、4.2%（1/24）的患者接受了放疗联合手术以及卡培他滨药物治疗、4.2%（1/24）的患者仅接受了颅脑病灶手术、20.8%（5/24）的患者未报告接受中枢神经系统治疗。

统计数据显示：非脑转移亚组（n = 160）与脑转移亚组（n = 24）患者既往均接受过多线治疗（转移性疾病阶段既往中位治疗线数为6）。而与非脑转移患者亚组相比，脑转移亚组患者更可能具有下列特征：

ECOG体能状态评分为0（62.5% vs. 54.4%）；
激素受体为阴性（58.3% vs. 43.1%）；
既往接受过抗HER2 TKI类药物治疗（62.5% vs. 48.8%）；
既往接受过放疗（83.3% vs. 68.8%）。

截至2019年8月1日，脑转移亚组和非脑转移亚组分别有45.8%（11/24）和42.5%（68/160）的患者仍在接受T-DXd治疗。其中脑转移亚组患者的中位治疗持续时间为11.0个月（范围：0.7 ~ 20.2），中位随访时间为11.0个月（范围：0.7 ~ 19.6）；非脑转移亚组中位治疗持续时间为9.9个月（范围：0.7 ~ 20.5），中位随访时间为11.1个月（范围：2.4 ~ 19.9）。

疗效分析的结果显示：脑转移亚组患者ORR为58.3%（95%CI = 36.6 ~ 77.9），其中1例患者（4.2%）达到完全缓解（CR）、13例患者（54.2%）达到部分缓解（PR）、8例（33.3%）疾病稳定（SD）。总体疾病控制率（DCR，即CR+PR+SD）为91.7%（22/24）；而在非脑转移亚组中，患者的ORR为61.3%（95%CI= 53.2 ~ 68.8），其中10例患者（6.3%）达到CR、88例患者（55.0%）达到PR、59例（36.9%）达到SD，DCR为98.1%（157/160）。

表1 T-DXd治疗疗效数据

根据研究者评估，脑转移亚组中41.2%的患者颅脑病灶直径最佳百分比变化与PR疗效特征一致，41.2%的患者颅脑病灶直径最佳百分比变化与SD疗效特征一致（图1）。生存数据方面：脑转移亚组患者的中位PFS为18.1个月（95%CI= 6.7 ~ 18.1），非脑转移亚组为16.4个月（95%CI = 12.7 ~有待评估）。安全性方面：无论患者是否伴有脑转移病史，T-DXd在治疗过程中的安全性特征与整体研究人群中观察到的结果相似。

图1 脑转移亚组患者颅脑病灶的最佳缓解情况

小结

当前亚组分析结果表明，DESTINY-Breast01研究中HER2阳性转移性乳腺癌患者无论是否伴有脑转移病史，T-DXd治疗均可为其带来持续的疗效，且疗效特征（包括ORR以及中位PFS等）与总体研究人群中观察到的结果类似。主要分析终点方面，脑转移亚组患者的ORR为58.3%，非脑转移亚组患者的ORR为61.3%。

既往临床前研究以及临床研究的结果均提示，在肿瘤微环境的作用下脑部血管的通透性可能增加，这使得较大药物分子透过血脑屏障的可能性提高，例如曲妥珠单抗以及T-DM1等大分子药物或可在患者脑部病灶产生蓄积。当前这项研究进一步证实大分子药物（如ADC类药物）治疗HER2阳性脑转移乳腺癌患者同样有效，具有极其显著的意义。当前论文强调，产生这种情况的原因可能包含：既往局部手术或放疗破坏了患者的血脑屏障、不同患者血脑屏障的渗透性并不相同、肿瘤发生脑转移后改变了血脑屏障渗透性特性。

参考文献

Jerusalem G, Park YH, Hurvitz SA, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients with Brain Metastases: A DESTINY-Breast01 Subgroup Analysis. Cancer Discovery (2022). Doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0837.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine