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关注CDK4/6抑制剂口腔炎的不良反应管理，实现HR+乳腺癌患者更优生活质量

2022年10月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，CDK4/6抑制剂已广泛应用于HR+乳腺癌，联合内分泌治疗（ET）已成为绝经前和绝经后女性的一线标准化治疗选择，显著改善了患者的生存获益。但CDK4/6抑制剂的不良反应也不容忽视，主要有中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少性发热、恶心、ALT升高、AST增加和食欲下降等。既往大多数临床研究主要针对3级及以上不良反应展开探索^[1]。然而，很少研究对患者生活质量有直接影响的其他常见不良事件。具体来说，CDK4/6抑制剂可能由于物理和药理学应激反应而具有发生口腔炎的高风险。

我们看到接受 ET 单药治疗的患者很少发生口腔炎。所以，评估CDK4/6抑制剂与ET联合治疗是否会增加该风险并将单药 ET 的潜在安全性优势降至最低非常重要。因此，一项随机对照试验进行了系统评价和荟萃分析，以探讨CDK4/6抑制剂加ET与单独使用ET治疗的患者口腔炎的额外毒性^[2]。

方法

使用关键字“CDK4/6抑制剂”和“乳腺癌”对PubMed数据库进行系统的文献检索。从2014年1月到2020年7月，在Google学术和主要肿瘤学大会的数据库中也进行了其他搜索，包括欧洲医学肿瘤学会（ESMO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）。研究纳入了符合以下标准的试验：(I) 招募乳腺癌患者的2期或3期RCT；(II) 随机分配至 CDK4/6抑制剂组或对照组的患者；(III) 给出口腔炎的发生率。
根据标准化方案，从每项符合条件的研究中独立收集了以下信息：第一作者的姓名，发表年份，研究阶段，治疗组，可用于分析的患者数量，乳腺癌的激素类型以及发生任意级别和高级别（3级或4级）口腔炎的患者数量。使用 Mantel-Haenszel 方法从固定效应和随机效应模型中获得合并相对风险 (RR) 和风险差异 (RD) 及95%CI。根据不同的CDK4/6抑制剂和不同类型的ET，对口腔炎的 RR 进行了亚组分析。

结果

通过PubMed搜索共确定了806条记录，其中八条记录来自其他来源。经过标题和摘要的筛选，40篇论文有资格获得全文审查。最后，仅使用6种RCT研究进行荟萃分析。六项研究中有两项使用来曲唑作为基本的ET治疗，三项使用氟维司群，只有一项使用其他类型的ET。
荟萃分析共纳入安全性人群中的2980例患者。在这些患者中，1849例接受CDK4/6抑制剂联合ET，1131例为对照组（仅ET）。CDK4/6抑制剂组378例 (20.4%) 患者和对照组105例 (9.3%) 患者发生了口腔炎事件。任何级别口腔炎的合并 RR 为2.02(95%CI：1.65-2.48)，绝对 RD 为0.10(95%CI：0.05-0.15)。两组均少见高级别口腔炎，而治疗组（11例）人数明显大于对照组。
由于患者接受了不同的 CDK4/6抑制剂和 ET治疗，因此进行了亚组分析。来曲唑组的合并RR(8.50，95%CI：2.22-32.57) 显著高于氟维司群 ET 组 (2.03，95%CI：1.62-2.55)。然而，合并 RD 显示这两组之间无显著差异。

讨论

口腔炎是乳腺癌放疗和化疗中常见的不良事件，3级或以上口腔炎症状会对患者的生活质量产生不利影响。CDK4/6抑制剂口腔炎的发病率低于血液学和胃肠道不良反应的发生率^[3,4]，并且由于大多数来自CDK4/6抑制剂的口腔炎病例是轻度的（2级及以下），因此临床上长期以来一直被忽视。
作为CDK4/6抑制剂的主要不良反应，口腔炎主要表现为灰色椭圆形口疮样溃疡，其边界清晰，周围是发红的组织^[5]。它对患者的影响不仅是伤口疼痛，还包括由于口腔粘膜屏障破坏而引起的全身感染的风险。此外，3级和4级口腔炎患者不能正常进食和饮水，无法进食将直接影响患者的生活质量和营养摄入。而即使是轻度口腔炎，它对患者生活质量和对患者健康的次要影响不容忽视。
因此，口腔炎的临床管理至关重要。对于轻度口腔炎，没有必要暂停靶向治疗，使用无酒精漱口水或盐水漱口和冷敷进行局部支持治疗就已足够。在这项研究中，没有观察到由于严重口腔炎引起的CDK4/6抑制剂药物停药，但没有CDK4/6抑制剂停药并不意味着口腔炎的影响不重要。为了提高患者在随访研究和临床实践中的依从性，应加强对不同癌症分期患者口腔炎的管理。例如，可以在治疗前和治疗期间采取干预措施，例如牙科检查，定期口腔护理和良好的口腔卫生，以减少口腔炎的危害。

结论

综上所述，与对照组（ET单药）相比，所有类型的CDK4/6抑制剂都可能增加口腔炎的风险。虽然高级别口腔炎病例很少见，但继发性损伤，例如对患者感染风险和用药依从性的影响可能很严重。因此，口腔炎的预防和管理不容忽视。为了量化口腔炎与患者生活质量和健康状况之间的关系，未来的研究需要更全面的个体水平数据做探索，以实现患者更优的生活质量。

_{MCC号KIS22092174有效期2023-09-26，资料过期，视同作废。}

参考文献

[1] Yang L, Xue J, et al. Side effects of CDK4/6 inhibitors in the treatment of HR+/HER2- advanced breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Palliat Med. 2021 May;10(5):5590-5599. doi: 10.21037/apm-21-1096. PMID: 34107710.
[2] Long Q, Li X, Wu G, Zhang J, Li H. Oral adverse effects of CDK4/6 inhibitors among breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Palliat Med. 2021 Jun;10(6):6556-6563. doi: 10.21037/apm-21-1156. PMID: 34237967.
[3] Kassem L, Shohdy KS, Lasheen S, et al. Hematological adverse effects in breast cancer patients treated with cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer 2018;25:17-27.
[4] Shohdy KS, Lasheen S, Kassem L, et al. Gastrointestinal adverse effects of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors in breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Drug Saf 2017;8:337-47.
[5] Turner NC, Ro J, André F, et al. Palbociclib in HormoneReceptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2015;373:209-19.

责任编辑： Hedy
排版编辑：Winnie