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【真世界新例量·CDK4/6i学院四周年特辑】孙涛教授&徐君南教授：真实世界研究结果为传统临床研究进行更好的补充

2022年10月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往临床研究显示哌柏西利联合内分泌治疗
HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床疗效显著，尤其是一线治疗取得较好疗效,安全性良好。为了厘清该研究方案在真实世界的应用情况，中国医科大学附属肿瘤医院发起了哌柏西利联合内分泌治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌真实世界研究，并且，已于去年公布了研究的相关数据。在此，【肿瘤资讯】特邀该研究的研究者中国医科大学附属肿瘤医院孙涛教授和徐君南教授进行采访，深入剖析研究信息。

孙涛教授

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任、博导
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
国务院特殊津贴专家
辽宁青年名医
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会秘书长，常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员

徐君南教授

辽宁省肿瘤医院乳腺内科

医学博士副教授硕士研究生导师
辽宁省“兴辽英才计划”青年拔尖人才
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌协作组委员兼秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）转化医学专家委员会委员
辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会秘书长
辽宁省医学会肿瘤学分会青年委员
辽宁省细胞生物学学会乳腺癌专业委员会常委
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委
《中华肿瘤防治》、《中国癌症防治》和《实用药物与临床》编委

真实世界研究结果显示：HR+晚期乳腺癌患者应尽早接受哌柏西利联合内分泌治疗

徐君南教授：哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者真实世界研究是由我们中心发起的单中心研究。该研究在2018年9月～2020年10月，一共入组了103例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者在入组后进行哌柏西利联合内分泌治疗，最终83例患者完成疗效评估，中位随访时间达到了15.5个月。整个研究过程中，在一、二、三线接受该治疗方案的患者分别为25例、38例和20例，而联合治疗的药物，选择芳香化酶抑制剂、氟维司群和托瑞米芬／他莫昔芬分别为44例、36例和3例，这些数据充分体现了真实世界研究的情况。

绝大多数患者使用哌柏西利的初始治疗剂量均为125mg，但是，受试者中4例患者的身体质量指数（BMI）值相对较低，使得他们的初始治疗剂量仅为100mg。在83例完成疗效评估的患者中，一线接受联合治疗方案的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48%和96％；二线接受联合治疗方案的ORR和DCR分别为43.2%和89.5％；后线接受联合治疗方案的ORR和DCR分别为30%和80%。总体而言，一、二线使用哌柏西利联合内分泌治疗的疗效优于后线治疗，但是，并没有统计学差异。

真实世界研究设计的目的在于辅助，而非替代传统临床研究

徐君南教授：如今，真实世界研究在医药健康领域的曝光率已逐年升高，而在今年3月，我国首个使用中国真实世界研究数据的证据辅助临床评价的医疗产品也得到了上市批准，标志着真实世界研究从中国走向了世界。

传统临床研究和真实世界研究最核心的区别在于，前者是在严格的条件控制下所进行的研究，而后者是在真实的环境和条件下所进行的探索。作为研究者，在进行真实世界研究时既要充分考虑系统性和前瞻性，同时，也要兼顾药物疗效和研究的成本。在设计时，应当将真实世界的特征植入研究项目之中，而非对于整个研究过程进行严苛的要求，在特定时候可以减少不必要的随访和检测。当然，我们还需要考虑的是如何确保在复杂、多变、真实的医疗环境中搜集到充足的有效的真实数据，同时，对于真实世界研究的价值应该客观看待。总之，真实世界研究的目的不是去替代现有的临床研究系统，而是起到辅助作用，以提高现有研究系统的效率。除了罕见病、罕见突变人群之外，真实世界研究的应用场景也在不断丰富，在临床上可以用于疾病诊断、预后和疗效的探索，而在药物研发方面，可以拓宽药物的适应症。此外，真实研究的证据可以更好的考量药品的治疗成本以及疗效，从而为临床医生提供更多信息。未来，期待真实世界研究证据可以和传统临床研究数据更好的结合，进而为我们探索更多的临床治疗新模式。

不论是否存在内脏转移患者都能从哌柏西利联合内分泌治疗中获益

徐君南教授：哌柏西利联合内分泌治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌真实世界研究进行了多个亚组分析，其中，包括了内脏转移和非内脏转移的对比。该亚组的研究结果与既往研究相似，无内脏转移患者的中位无疾病进展生存（PFS）显著优于内脏转移的患者（20个月vs13个月），但是两者并无统计学差异。若再将该亚组进行细化，可以发现肝转移vs非肝转移（13个月vs14个月）、肺转移vs非肺转移（13个月vs13个月）患者的PFS结果也与该数据相似，这提示我们不论是否存在内脏转移的患者，使用哌柏西利联合内分泌治疗都能得到获益。当然，我们也需要看到真实世界研究的局限性，即中位随访时间较短和病例数较少，使得研究结果并未体现出非内脏转移患者PFS显著更长的特性。未来，希望能够增加病例数，以提升该研究的证据级别。

CDK4/6抑制剂联合治疗内分泌药物选择需要依据既往疗效

孙涛教授：该研究的研究结果显示，在全组患者中哌柏西利联合内分泌治疗、联合氟维司群、联合芳香化酶抑制剂的中位PFS分别为13个月、11个月和15个月，其中，联合氟维司群和联合芳香化酶抑制剂的疗效并无显著差异，这与PARSIFAL研究结果一致，并且，与国外真实世界研究结果类似，一线、二线、三线及以上接受哌柏西利联合内分泌治疗患者的中位PFS分别为20个月、14个月和5个月，一、二线较三线及以上治疗获益更多，治疗线数与PFS呈现相关性。因此，基于这些研究结果和既往内分泌治疗药物之间的比较可知，所联合的内分泌治疗药物，需要依据既往辅助、新辅助或转移阶段所使用的内分泌治疗药物的疗效，例如：对于在辅助治疗中选择芳香化酶抑制剂治疗之后很快出现疾病进展的患者，优先选择氟维司群联合CDK4/6抑制剂进行治疗。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性晚期乳腺癌的优选方案

孙涛教授：在该研究中发现，9例患者既往使用过依维莫司，在进展后使用哌柏西利联合内分泌治疗，其中44.4%的患者从多线哌柏西利联合化疗方案中仍能获得超过9个月的获益。当然，在回顾性研究中也发现了2例患者在应用哌柏西利1～2个月之后出现进展，进行第二代测序（NGS）检测时发现存在FGFR1扩增，提示FGFR1扩增可能是患者哌柏西利耐药的原因之一。在PALOMA-3研究的生物标志物分析中显示FGFR1扩增与哌柏西利原发耐药相关，这说明对于多线治疗进展的患者应推荐进行再次的活检和NGS检测，以指导后续的治疗策略。

在新兴药物不断涌现的今天，我们应该如何将这些药物进行排兵布阵，争取患者的最大获益成为我们面临的一个挑战。当前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性晚期乳腺癌的优选方案，但是，我们依然面临三大困惑，其一，如何筛选出CDK4/6抑制剂耐药人群？其二，在既往辅助内分泌治疗使用阿贝西利的患者，在出现复发或转移之后，如何进行用药选择？其三，HR+晚期乳腺癌患者，在使用CDK4/6抑制剂进展之后，如何进行后续的治疗选择？究竟是选择CDK4/6抑制剂的跨线治疗还是更改为其他靶向治疗药物，例如：存在PI3K突变的选择PIK3CA突变抑制剂以及根据今年美国临床肿瘤大会（ASCO）进展，选择抗体偶联药物（ADC）？这些都有待未来进行更多的临床研究予回答。

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责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-LSL

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