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【精彩回顾】王颖轶教授：从辅助治疗向新辅助治疗的跨越：以NSCLC治疗为视角

2022年10月19日

来源：肿瘤资讯

肺癌常年位居我国恶性肿瘤发病率及死亡率首位，其中最常见的类型为非小细胞肺癌（NSCLC），系统检测、个体化、精准化是NSCLC患者围手术期治疗干预的前提。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】。为方便各位老师随时温故知新，【肿瘤资讯】特此整理各期精粹，本期主题为“从辅助治疗向新辅助治疗的跨越：以NSCLC治疗为视角”。

王颖轶

教授硕士生导师

北京协和医院肿瘤内科副主任医师
北京肿瘤病理精准诊断研究会青年精准诊疗分会副主任委员秘书长
CSCO青年专家委员会委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青年委员会委员
中国医疗促进会神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心化疗专业委员会委员
北京肿瘤学会临床研究专委会常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌、罕见病的发病机制和基因图谱建立、靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访

系统检测、个体化、精准化是NSCLC患者围手术期治疗干预的前提。传统的辅助治疗（adjuvant therapy）是术后给予的巩固治疗，而新辅助治疗（neoadjuvant therapy）是在术前进行适当的抗肿瘤治疗后，再行手术切除。术前新辅助治疗的主要优势在于减轻术前肿瘤负荷，通过清除血液内的部分肿瘤细胞，以期降低术后复发和转移的可能性，进而达到改善患者预后的目的。此外，经新辅助治疗后的患者，手术标本的病理缓解率可能成为术后生存的预测因子，指导复发高危人群及时进行辅助治疗。对于新辅助治疗/辅助治疗的研究或能开启NSCLC临床治疗的新模式，一系列的临床试验使新模式的探索不断深入。

新辅助治疗的多种模式

在新辅助免疫治疗探索初期，研究者开展了多项聚焦nivolumab、durvalumab、atezolizumab等单免治疗Ⅱ期临床试验。其中CheckMate 159研究中nivolumab（3 mg/kg q2W）治疗Ⅰ~ⅢA NSCLC患者，MPR达45%，pCR为15%。在单免治疗基础上，目前逐步发展出术前单/双免、免疫+化疗，术后单/双免、化疗序贯免疫治疗、化疗同步联合免疫治疗，乃至围术期新辅助治疗等多种模式。

从总体数据来看，单免治疗MPR率一般在45%左右，pCR率在10%~15%。采用双免或免疫治疗+化疗的患者，MPR和pCR逐步上升，特别是免疫治疗+化疗的MPR率可上升至80%~90%，pCR率在50%左右，而化疗序贯免疫、化疗联合免疫结果也不差。不难看出，新辅助免疫联合策略对肿瘤患者益处更大，不失为更优的选择。如果患者能耐受的话，联合治疗会成为将来一个标准的围术期新辅助策略。

新辅助双免治疗模式

随机Ⅱ期NeoSTAR研究首次探讨了新辅助双免治疗nivolumab、ipilimumab用于可切除NSCLC患者疗效和安全性。患者接受 nivolumab单药（3mg/kg，第1天、第15天和第29天）或nivolumab（3 mg/kg，第1、第15、第29天）+ipilimumab（1 mg/kg，第1天）。联合组MPR达44%，pCR为38%，ORR为19%，DCR为81%。单药组和联合组患者≥3级AE分别为13%和10%。另外，Reuss等报告了采用nivolumab+ipilimumab联合组MPR也可到33%，pCR为33%。

全球性随机Ⅱ期NeoCOAST研究则证明了新辅助 durvalumab与几种新型药物之一联合用于早期NSCLC患者的初步疗效。试验采用抗 durvalumab（D，q4W）单药或联合抗 CD73 单抗 oleclumab（O，3000 mg q2W）、抗 NKG2A 单抗 monalizumab（M，750 mg q2W）、抗 STAT3 反义寡核苷酸 danvatirsen（Da，200 mg qW）。结果显示，MPR分别为11.1%、19.0%、30.0%和31.3%。pCR分别为3.7%、9.5%、10.0%和12.5%。≥3级AE发生率分别为：D 为 0%，D+O 为 4.8%，D+M 为0%，D+Da 为 6.3%。

新辅助免疫+化疗模式

可能由于化疗可诱导肿瘤溶解、使肿瘤抗原释放增强免疫反应等生物学原因，新辅助化疗+免疫治疗在无论PD-L1表达高低的人群中皆展现出独特优势。探讨这类治疗模式的研究，比较经典的有随机Ⅲ期CheckMate 816研究，探索了对于潜在可手术ⅠB（≥4cm）~ⅢA期NSCLC患者，术前予nivolumab（360 mg，q3W）+化疗的疗效及安全性。以单纯化疗和nivolumab+化疗为两个臂。主要研究终点为pCR、EFS。两组pCR分别为24%和2.2%，MPR分别为36.9%和8.9%。在CheckMate-816研究之前，众多新辅助治疗领域的研究均是以MPR为首要研究终点，很少会以pCR这一终点。显然，术前免疫+化疗大幅提高了患者的pCR和MPR，为可切除肺癌带来疗效突破。

其他还有NADIM、Clumbia和SAKK16/14研究，以Ⅲ期NSCLC患者为主要研究对象。ORR多在58%~76%之间。NADIM研究pCR达63%，其他两个研究pCR 20%~30%，MPR 60%~80%之间。

围术期新辅助免疫治疗模式

围手术期新辅助治疗包括了术前新辅助免疫治疗和术后辅助治疗。对于围术期免疫治疗+化疗模式的研究有很多，如KEYNOTE 671、CHECKMATE 816、尚在进行的CheckMate 77T，IMPOWER 030，AEGEAN、JS001等。希望这些研究能给我们带来一些新结果，将在后续相应的学术会议上报告。

开放标签、多中心、单臂、Ⅱ期NADIM研究，纳入未经治疗且潜在可手术切除的Ⅲa期NSCLC患者，证实了新辅助nivolumab+化疗对该类患者有效。术前nivolumab 360 mg+紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC5 q3W，术后nivolumab维持治疗。ITT人群24个月PFS率达77.1%，ORR（RECIST1.1）为76%。36例患者（PP人群）36个月和42个月的PFS率均为81.1%，36个月和42个月的OS率分别为91.0%和87.3%。14例患者出现疾病进展，9例患者出现疾病死亡。

另外，随机II 期 NeoCOAST-2 研究以探索围术期术前和术后均双免治疗对可切除的ⅡA~ⅢA NSCLC患者的疗效，与durvalumab（D）单药相比，1 个周期的 durvalumab + oleclumab（O）、monalizumab（M）或danvatirsen提高了MPR和pCR，没有新的安全信号。反应与基线肿瘤 PD-L1 和 CD73 表达水平相关。接受 D+O 或 D+M 的 MPR 患者具有与免疫细胞功能相关的外周转录组特征。该研究目前正在进行中，数据尚不完全，对此，我们据拭目以待。

责任编辑：樊雅琦
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