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H空出世| 毕楠教授：斯鲁利单抗改善广泛期小细胞肺癌治疗结局，放免联合或成进一步探索方向

2022年10月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度较高、进展较快的恶性肿瘤，此前对于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗主要依靠传统化疗方案，患者总生存获益有限。随着免疫时代的全面到来，PD-L1单抗为ES-SCLC的治疗带来了新的选择。不久前，创新型免疫药物斯鲁利单抗的III期临床研究ASTRUM-005正式公布结果，显著改善患者生存，成为首个在ES-SCLC取得总生存显著获益的PD-1单抗。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授与我们分享ES-SCLC中的免疫治疗进展及对当下治疗格局的影响，并展望免疫联合治疗方案的未来探索方向。

毕楠

MD.& PhD. 主任医师硕士研究生导师

中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任，胸组主任
美国密歇根大学博士后访问学者
中华医学会疗分会青年学组副组长
中国抗癌协会放疗专委员会青委副主委
中国医师协会放疗转专委员会肺癌学组副组长
CSCO理事、NSCLC/SCLC/放疗专委会委员; 《小细胞肺癌指南》执笔专家
《中华放射肿瘤杂志》编委、《肿瘤临床与康复》副主编
IASLC ‘Developing Nation Award’、国家科技进步二等奖（第四完成人）、三项省部级科技进步二等奖奖（第二完成人）、北京优秀医师等奖项
第一／通讯作者在Ann Oncol、Mol Cancer、Clin Cancer Res、 Cancer Res、 Int J Radiat Oncol Biol Phys、 Radiother Oncol 等发表论文，IF 240分

免疫时代革新小细胞肺癌治疗格局，ASTRUM-005为PD-1在小肺领域“正名”

肺癌是一类死亡率排名前列的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌（SCLC）约占15%，在欧美国家，SCLC的发病率随着禁烟政策的推行逐渐下降，但在我国尤其是北方地区，SCLC的发病率仍然居高不下。作为一种恶性程度非常高的恶性肿瘤，SCLC的治疗手段较为有限，既往以依托泊苷为基础的含铂化疗是ES-SCLC的一线标准治疗方案^[1]。
SCLC对化疗耐药往往是多药耐药，且进展非常快，患者预后较差，五年生存率不足7%。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将SCLC与胰腺癌并称为两种最难治的恶性肿瘤，可以说SCLC是一种非常具有挑战性的疾病。
近年，随着免疫治疗时代的到来，SCLC的治疗取得了革命性进步，免疫治疗联合化疗在一线治疗ES-SCLC的三期临床对照研究中较单纯化疗显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但其临床获益远小于非小细胞肺癌（NSCLC），可以说还有较长的路要走。有意思的是，在SCLC的免疫治疗中，此前仅有PD-L1单抗取得阳性结果，帕博利珠单抗虽然取得了PFS的获益，但遗憾的是并未转化为长期生存获益，终被美国药监局（FDA）撤回适应症。
而ASTRUM-005研究取得了非常好的成果， mOS达到15.4个月，相比对照组显著延长了近5个月，这也是迄今为止免疫治疗联合化疗在ES-SCLC的III期临床研究中取得的最好的结果，可以说斯鲁利单抗在ES-SCLC的治疗过程中表现出了卓越的疗效，同时在PFS、OS及ORR等关键临床指标上都有很好的表现^[2]。

ASTRUM-005研究的OS和PFS

斯鲁利单抗写进小细胞肺癌诊疗指南，期待进入医保造福更多患者

ASTRUM-005研究设计严谨，完成度较高，研究质量也非常高，为ES-SCLC的治疗提供了高级别循证医学证据。从ASTRUM-005的结果看来，斯鲁利单抗联合化疗在针对ES-SCLC的治疗中发挥了很好的临床疗效，无论是在OS、PFS还是持续缓解时间（DoR）、客观缓解率（ORR）等关键指标上都获得了卓越的数据，因此在今年4月份更新的《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》中，我们将斯鲁利单抗联合化疗作为ES-SCLC的一线治疗III级推荐，为SCLC的免疫治疗提供了一种新的可供选择的治疗方案。

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2022版CSCO指南中新增斯鲁利单抗联合化疗作为ES-SCLC一线治疗III级推荐

且更为重要的是，斯鲁利单抗作为一种由我国自主研发的创新型PD-1单抗，其价格相较进口免疫检查点抑制剂具有非常大的优势，对于我国的SCLC患者来说这是个非常大的好消息。同样由于斯鲁利单抗联合化疗在ASTRUM-005研究中的卓越表现，美国FDA授予其“孤儿药“资格认证，也进一步体现了对其的认可。我相信，在未来这样一款疗效显著且经济效益较好的创新型PD-1单抗将会很快进入医保。目前，国内SCLC的免疫治疗药物大部分尚不可医保报销，对患者造成极大经济负担，我期待斯鲁利单抗及早进入医保以提高国内SCLC患者的用药可及性，使更多患者可以用上疗效卓越的国产抗肿瘤药物，并从中获益。
此外，斯鲁利单抗针对其他适应症的临床研究也在开展中，随着其在真实世界中更加广泛的应用，我们也将获得关于斯鲁利单抗的更多循证医学证据，这也将有望提高它在指南中的推荐等级。

研究提示放疗可改善免疫微环境，期待进一步佐证放免联合疗效

在SCLC的综合治疗中，放射治疗发挥着非常重要的作用，特别是在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的治疗中，放化疗联合治疗有机会使一部分患者获得根治机会。
针对ES-SCLC患者，在免疫治疗时代之前，III期随机对照研究CREAST提供了较高级别的循证医学证据，指出对于化疗有效的患者，联合胸部放疗可显著延长生存期^[3]，在化疗为标准治疗方案的时代，这种放化疗联合治疗方案取得了突破一年的mOS。随着免疫治疗时代的到来，免疫联合化疗方案使得更多ES-SCLC患者的全身进展得到了很好的疾病控制，相信进一步联合局部治疗将为患者带来更多获益。
此外，SCLC有一点较为特殊，其对于免疫治疗的应答比例有待进一步提高，这可能与SCLC的生物学特征有关，例如PD-L1的表达水平较低，或免疫微环境中存在的免疫抑制因素等。而放疗与免疫治疗的结合，在目前的临床前研究和小范围II期临床研究中都被证实：放疗可上调PD-L1的表达，改善肿瘤免疫微环境，使更多的免疫细胞聚集在肿瘤免疫微环境中，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”；因此我认为放疗与免疫的结合将有机会进一步提高SCLC治疗中免疫治疗的有效率。目前，由山东省肿瘤医院于金明院士牵头的国际多中心、随机对照III期临床研究正在进一步探索在LS-SCLC患者中，在放化疗综合治疗后，使用免疫巩固治疗的治疗模式能否进一步改善整体疗效，提高治愈比例，相信随着这些临床研究结果的公布，将会给广大SCLC患者带来更多福音，提供更高级别循证医学证据，进一步大幅提高SCLC整体治疗效果。

参考文献

[1] CSCO 小细胞肺癌诊疗指南（2022版）
[2] Cheng Y, Han L, Wu L, et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;328(12):1223–1232. doi:10.1001/jama.2022.16464
[3] Slotman BJ, van Tinteren H, Praag JO, et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial [published correction appears in Lancet. 2015 Jan 3;385(9962):28]. Lancet. 2015;385(9962):36-42. doi:10.1016/S0140-6736(14)61085-0

责任编辑：Echo
排版编辑：Maggie