曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（H+P）引领着HER2阳性乳腺癌患者的治疗方向，而奈拉替尼的强化辅助治疗为早期高危患者带来了治愈新希望。本文分享一例HER2阳性早期年轻乳腺癌患者，术后行化疗+曲帕双靶标准辅助治疗后完成奈拉替尼强化辅助治疗一年，截至目前给予绝经前患者的卵巢功能抑制（OFS）和内分泌治疗，疗效可观，耐受性良好。
病例分享
浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科主治医师
患者基本信息
患者：女，35岁，绝经前。
主诉：发现右乳肿块2月余。
查体：双乳对称，乳房皮肤无红肿，局部未见“酒窝征”和“橘皮征”。右乳可触及一质硬肿块，大小约1*0.5cm。右乳头正常无凹陷，挤压乳头无液体流出，右腋窝淋巴结未及肿大。左乳各象限未及明显肿块，左乳头正常无凹陷，挤压乳头无液体流出，左腋下未及肿大淋巴结。
辅助检查
头颅MRI、腹部CT、血检大致正常，骨扫描见L2点状增强，腰骶MRI增强提示正常。
2019.8.5 超声：
双乳腺组织局部增厚，实质回声强弱不均，在右乳多象限见多个低回声结节，较大者约0.41*1.10*0.44cm，位于内下象限，呈直立状，边界不清，内部回声不均匀，可见多个强光点，彩色多普勒血流检查结节内信号不明显。乳腺导管未见明显扩张。右侧腋下见多个椭圆形低回声结节，较大者约1.76*0.59cm，边界可辨，内部回声不均，皮髓质分界清，彩色多普勒血流检查结节内血流信号不明显。
超声诊断：
1、双乳囊性增生伴右乳多发结节，较大结节 BI-RAADS 6类，余结节 BI-RADS 3类
2、右侧腋下淋巴结探及；左侧腋下未见明显肿大淋巴结
3、双侧颈部、锁骨上未见明显肿大淋巴结
超声
钼靶：
双侧乳腺呈D型，内见不均匀片状腺体密度，右乳头后方类圆形结节影，大小约8.5*7mm，未见明显肿块影，右乳内上象限见圆形钙化，余未见明显环形及粗颗粒状钙化。双侧腋下未见明显肿大淋巴结影，乳头未见明显凹陷，乳头下方未见明显肿块及结节。
诊断：
1、双侧乳腺小叶增生考虑；右乳内上象限钙化，考虑为良性病变，BI-RADS 2类。
钼靶
外院穿刺病理会诊：
右侧乳腺穿刺标本切片7张，2019-68615 x 7张。
（切片1）浸润性癌，伴导管内癌。脉管侵犯阳性。
（切片2）浸润性癌，伴小叶原位癌。
（切片3）浸润性癌，伴小叶原位癌。
（切片4）浸润性癌。
（切片5）浸润性癌。
（切片6）浸润性癌，伴导管内癌。
（切片7）浸润性癌。伴神经侵犯阳性。
临床诊断：右乳癌 cT1N0M0
治疗经过
2019.08 行手术治疗（右乳癌保留乳头乳晕的皮下腺体切除+皮肤扩张器植入+前哨淋巴结活检+腋窝淋巴结清扫术），术后病理：pT1N1M0。
手术标本名称及类型：右乳癌改良根治手术标本
肿瘤部位：右乳
组织病理学：
组织学类型：非特殊类型浸润性癌
大小：1*0.8cm；WHO分级：3级
原位癌：30%，组织学类型：粉刺型/实性型/筛状型，高级别核，中央见坏死及钙化
肿瘤内淋巴细胞浸润：10%
脉管侵犯：见多处脉管内瘤栓
切缘：基底切缘及乳头后方切缘阴性。
淋巴结：（右前哨LN1）1/1阳性；（右前哨LN2）0/1阳性；（右前哨LN3）0/1阳性；（右前哨LN4）0/2阳性；（右腋窝淋巴结）2/16阳性。
免疫组化结果：
ER 浸润性癌70% 2-3+，PR 浸润性癌20% 2-3+，c-erbB-2(BC) 2+，Ki-67 20%-30%+，AR 浸润性癌90% 3+，CD31 +，GATA-3 +，CK(AE1/AE3) +，P120 +，P63 部分+，E-Cadherin +，CK5/6 -。
FISH检测：阳性。
2019.09 - 2020.11 术后化疗+靶向治疗
EC方案（表柔比星135mg+环磷酰胺0.9g)*4-THP方案（多西他赛147mg + 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)*4化疗，因患者THP方案化疗后耐受差，遂自第六次起予多西他赛减量至132mg。完成8次化疗后，继续曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗满一年。
完成化疗后，自2020.02起，予戈舍瑞林+依西美坦治疗，4月后因骨质疏松、骨痛明显，改阿那曲唑治疗，同时每半年唑来磷酸治疗。
2021.01行右乳扩张器取出+假体置入术。
化疗完成后于外院行放疗，具体信息不详。
2021.04 - 2022.04 行奈拉替尼强化辅助治疗，剂量240mg/天，用药期间腹泻2-3次/天，严重时6-7次/天，未更改剂量，未停用，未服用洛哌丁胺，患者腹泻自行恢复。现OFS+阿那曲唑治疗中。
专家点评
浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专委会常务委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医促会乳腺疾病分会常务委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会候任主委
该病例经免疫组化检测为HR阳性/HER2阳性早期乳腺癌患者，右前哨和腋窝淋巴结共3枚阳性。2021 CACA-CBCS指南[1]对于乳腺癌复发转移风险进行了分层，明确指出，1-3枚淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者，属于高危患者（表1）。
表1 2021版 CACA-CBCS指南 乳腺癌复发转移风险评估
2022 CSCO BC指南[2]也指出，对于淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌高危患者而言，EC-THP是标准辅助治疗方案。并且，只要淋巴结阳性，无论辅助阶段是H单靶还是HP双靶，序贯奈拉替尼都是唯一的强化治疗推荐方案 。第五版年轻女性乳腺癌国际共识指南 （BCY5）[3]中，专家们也一致支持在高复发风险HER2阳性患者（如淋巴结阳性）中，可以行1年HP辅助治疗。而对于高复发风险（如显著淋巴结受累）的HER2阳性/HR阳性患者，可以在曲妥珠单抗后行1年奈拉替尼强化治疗。
早期高危患者在接受标准的HP双靶治疗之后，随着随访时间的延长，仍存在较高的局部复发与远处转移风险，尤其是颅脑转移，而奈拉替尼的强化辅助治疗进一步降低了此类风险。奈拉替尼是一种口服的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止表皮生长因子受体HER1，HER2和HER4信号通路转导，以达到抑制肿瘤生长的目的。
ExteNET研究结果[4]表明，完成新辅助或辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者，序贯给予奈拉替尼治疗1年，中位随访时间2年和5年的无侵袭性疾病生存期（iDFS）绝对获益显著提高。在亚组分析中，1-3个淋巴结阳性的患者显著降低了32%的复发及死亡风险；另外，8年的随访分析中，HR阳性亚组中观察到，奈拉替尼组5年时首次脑转移复发的累积发生率仅为0.7% vs 2.1%（安慰剂组），复发风险可降低59%[5]。可见，在降低复发及死亡风险和预防脑转移方面，奈拉替尼具有显著优势。临床前研究中也发现，奈拉替尼特异性地结合P-糖蛋白，从而减少药物外排并增强药物敏感性，并容易穿透血脑屏障，使得奈拉替尼成为治疗乳腺癌脑转移一种有前景的药物，为早期高危的HER2阳性乳腺癌患者带来了进一步治愈希望。
一般而言，使用含靶向HER2小分子药物的方案治疗HER2阳性乳腺癌，腹泻发生均较常见，奈拉替尼也不例外。腹泻通常可在治疗第1周发生，腹泻可能影响患者的工作和生活，甚至无法完成标准的治疗疗程，所以必要时应采取相应的干预措施，有效控制奈拉替尼的不良反应，有助于改善奈拉替尼治疗的依从性和临床获益。不过在该病例中，并未对患者的腹泻进行任何预防或干预策略，患者用药期间腹泻2-3次/天，严重时6-7次/天，根据美国国家癌症研究所常见不良反应分级标准（NCI-CTC），肿瘤治疗相关腹泻可分为1~4级。1级（轻度）：与基线比较，大便次数增加每天<4次，症状轻微可不处理；2级（中度）：与基线比较，大便次数增加每天4~6次，仅需少量局部/非侵入性干预即可。考虑到该患者较为年轻，身体各功能适应性和恢复性良好，并且患者使用的是说明书推荐的足剂量240mg/天奈拉替尼强化辅助治疗，在保障疗效的基础上提高了患者的耐受性。此外，患者并未报告其他不良反应，可见腹泻频率在其可承受范围之内，安全性可控，患者可自行恢复。
总而言之，该例高危早期年轻乳腺癌患者接受了奈拉替尼的强化治疗，耐受性良好，并且有望进一步降低复发转移风险，期待患者走上治愈之路。
[1] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2021; 31(10):954-1040.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤协会(CSCO)乳腺癌诊疗指南 2022.
[3] ESO–ESMO fifth international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY5) https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0923753422018580
[4] Martin M, Holmes FA, et al. ExteNET Study Group. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1688-1700.
[5] Chan A, Moy B, Mansi J, et al. ExteNET Study Group. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer. 2021 Feb;21(1):80-91.e7.
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