近日，医学期刊 NPJ breast Cancer 在线发表了具有地域及人种多样性的多中心真实世界研究（P-REALITY X）的分析结果 。研究表明CDK4/6抑制剂联合AI治疗可改善HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者的总生存（OS）及真实世界无进展生存（rwPFS）。研究数据支持将哌柏西利联合AI作为HR+/HER2− 乳腺癌患者的一线标准治疗。
研究背景
NCCN指南推荐使用细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6(CDK4/6) 抑制剂联合内分泌治疗，作为绝经前、绝经后女性以及男性HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）患者的一线治疗。2015年2月，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（AI）被获批作为HR+/HER2- MBC的一线治疗，并于2016年2月获批联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗期间疾病进展的患者。2019年哌柏西利的扩展适应症获批，纳入了HR+/HER2- MBC男性患者。在 III 期 PALOMA-2 试验中，哌柏西利联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑一线治疗HR+/HER2- MBC女性患者，试验组的中位PFS显著改善，但两组的中位OS结果无统计学差异[1,2]。
真实世界研究可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效，为临床选择新药提供客观的对比依据。但真实世界研究的解释可能受到缺乏对照组、样本量小、随访时间短或研究结局定义差异的限制。目前，仅发表了少数 CDK4/6 抑制剂治疗 MBC的比较性分析，包括DeMichele等[3]和Brufsky等[4]的研究。这些研究的样本量相对较小，随访时间较短，且仅与来曲唑进行比较。因此，本文介绍了真实世界研究 (P-REALITY X) 哌柏西利联合AI对比AI单药治疗绝经后女性和男性HR+/HER- MBC患者的疗效。
研究方法
P-REALITY X 研究使用 Flatiron 数据库中采用哌柏西利联合一种AI或一种AI单药治疗的绝经后女性和男性HR+/HER2- MBC患者的数据。数据收集时间为2015年2月3日至2020年3月31日。
研究的主要结局为OS，定义为从开始哌柏西利联合AI或AI单药治疗（2015年02月03日）至死亡的时间。以国家死亡指数为基准的多个数据源的复合数据推导死亡日期。如果患者在研究截止时未死亡（2020年09月30日）则删失此数据。次要结局为rwPFS，定义为从哌柏西利联合AI或AI单药治疗至首次记录疾病进展或全因死亡的时间。
该研究通过3种方法进行对比分析：未控制混杂因素的分析，稳定的逆处理概率加权法（sIPTW）和倾向性评分匹配法(PSM)。
研究结果
共有2888例患者接受哌柏西利联合一种AI(哌柏西利组，n = 1324) 或单用一种AI(AI单药组，n = 1564) 作为一线治疗。两组中分别有10例和19例男性（表1）。
表1 患者的人口学特征
与接受 AI 单药治疗的患者相比，哌柏西利组中有更多患者的ECOG体能状态评分为0、新发MBC、平均合并症评分较低且转移部位数量较多（表2）。在sIPTW和PSM处理后，两组患者的基线特征基本平衡。sIPTW 后，哌柏西利组和 AI 单药组的中位随访时间分别为23.9个月（IQR：12.8 ~ 38.0）和24.5个月 (IQR：12.0 ~ 42.9)。
表2 患者的临床特征
OS结果
在未校正的全队列分析 (n = 2888) 中，哌柏西利组患者的中位 OS 显著长于 AI 单药组（53.4个月 vs 40.4个月，HR = 0.67，95%CI = 0.60 ~ 0.76，P < 0.0001；图1a）；
经sIPTW 后，哌柏西利组（n = 1572）与 AI 单药组（n = 1137）的24、36和48个月的OS 分别为76.6%、65.6%、62.9%与54.4%、52.4%与46.8%（HR = 0.76，95%CI = 0.65 ~ 0.87；P < 0.0001；图1b）；
经PSM后，哌柏西利组 (n = 939)与AI单药组 (n = 939) 相比能显著改善患者的中位OS（57.8个月 vs 43.5个月，HR = 0.72，95%CI = 0.62 ~ 0.83，P < 0.0001；图1c）。
图1 OS的K-M 曲线
在sIPTW分析的大多数亚组中，均观察到哌柏西利联合AI与AI 单药相比具有更高的 OS 获益。在PSM敏感性分析中也观察到类似的结果。
rwPFS结果
在未校正的全队列分析中，哌柏西利组与AI单药组相比能显著延长患者的中位rwPFS（19.8个月 vs 13.9个月,HR=0.68, 95%CI =0.62 ~ 0.76,P < 0.0001；图2a）；
在sIPTW 的分析中，哌柏西利组与AI单药组相比，哌柏西利组的中位rwPFS也更高（19.3个月 vs 13.9个月，HR =0.70 , 95%CI =0.62~ 0.78，P < 0.0001；图2b）；
PSM分析的结果与全队列分析和sIPTW的结果一致（19.8个月 vs 14.9个月,HR =0.72 , 95%CI =0.63~ 0.82,P < 0.0001；图2c）。
在sIPTW分析的大多数亚组中，均观察到哌柏西利联合AI与AI 单药相比具有更高的rwPFS获益。在PSM敏感性分析中也观察到类似的结果。
图2 rwPFS的K-M曲线
讨论与小结
近期对 PALOMA-2 研究[5]进行的 OS 分析表明，哌柏西利联合来曲唑组在数值上长于安慰剂联合来曲唑组，但无统计学差异 。P-REALITY X与 PALOMA-2 研究中OS结果的差异有以下几种潜在解释。
第一，OS 是 PALOMA-2研究的次要终点，其样本量的计算依据主要终点PFS。而P-REALITY X 研究中OS为主要终点，检验的把握度为80%，纳入的样本量更大（几乎是 PALOMA-2 的5倍），使 OS 改善的可能性更大。其次，两个研究之间的患者特征差异很大。例如，PALOMA-2研究中患者的中位年龄为61~62岁，而 P-REALITY X 研究中患者为70岁。PALOMA-2 中的大多数患者是从医学中心入组的，而 P-REALITY X 中90%以上的患者在社区接受治疗。第三，PALOMA-2研究的结果反映了哌柏西利联合内分泌治疗在少数符合严格纳排标准的患者在密切监测的试验条件下的疗效。而P-REALITY X 的结果则反映了哌柏西利联合内分泌治疗在常规临床实践中的表现，可能比PALOMA-2的结果更具有普遍性。此外，许多因素可对 OS 产生实质性影响，如合并症和后续治疗。故应谨慎解释真实世界数据和随机对照试验结果之间的一致性。
之前使用 Flatiron 数据库进行的两项[3,4]哌柏西利的对比性分析表明，哌柏西利联合来曲唑较来曲唑单药治疗具有显著相关获益（rwPFS[sIPTW]：DeMichele等，20.0个月 vs 11.9个月；Brufsky等，20.2个月 vs 16.9个月）。然而，两项研究的哌柏西利组均未达到中位OS。P-REALITY X研究中的 OS 获益可能是由于样本量更大以及随访时间更长，且纳入了绝经后女性和男性。尽管 DeMichele 等[3]的研究未达到中位OS，但哌柏西利组的死亡风险较低。总体而言，本研究的有效性结果（即 rwPFS 和OS）与 DeMichele等的结果一致。
近年来，有越来越多关于哌柏西利有效性的真实世界研究。最近的一项系统综述[6]发现CDK4/6抑制剂的大多数真实世界证据来自哌柏西利研究 (n = 79/114)。总之，P-REALITY X 研究是迄今为止分析 CDK4/6 抑制剂联合AI治疗HR+/HER2- MBC的具有地域及人种多样性的多中心、真实世界、对比性研究。与 AI 单药治疗相比，哌柏西利联合AI治疗与 OS 和 rwPFS 显著延长相关。总体而言，研究数据支持将哌柏西利联合AI作为HR+/HER2− MBC患者的一线标准治疗。
[1] Finn, R. S. et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 375, 1925–1936 (2016).
[2] Rugo, H. S. et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res. Treat. 174, 719–729 (2019).
[3] DeMichele, A. et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2− metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Res. 23, 37 (2021).
[4] Brufsky, A., Liu, X., Li, B., McRoy, L. & Layman, R. M. Real-world tumor response of palbociclib plus letrozole versus letrozole for metastatic breast cancer in US clinical practice. Target. Oncol. 16, 601–611 (2021).
[5] Finn, R. S. et al. Overall Survival (OS) With First-Line Palbociclib Plus Letrozole (PAL+LET) Versus Placebo Plus Letrozole (PBO+LET) in Women With Estrogen Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer (ER+/HER2− ABC): Analyses From PALOMA-2. Presented at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, 2022; Chicago, IL, USA. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1003. (Accessed October 2022).
[6] Harbeck, N. et al. CDK4/6 inhibitors in HR+/HER2− advanced/metastatic breast cancer: A systematic literature review of real-world evidence studies. Future Oncol. 17, 2107–2122 (2021).
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