一年一度的ESMO大会（ESMO congress）是ESMO诸多会议中的重头戏，作为欧洲肿瘤届最为盛大的多学科会议，每年都将提供先进的教育资源，同时也吸引了来自全球最新的研究成果在此发布。在2022年ESMO大会上，马胜林教授团队带来“共突变基因状态预测ALK基因融合NSCLC接受阿来替尼治疗的疗效：来自中国真实世界的研究”这一壁报展示，引发了大家的关注。【肿瘤资讯】特别邀请到马胜林教授以及研究第一作者陈雪琴教授，介绍研究背景，解读研究结果，并就ALK+NSCLC患者慢病化、全程管理的最佳模式进行展望。
浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院首席专家
浙江萧山医院医院管理委员会执行主任
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主委委员
CSCO肿瘤热疗专家委员会主任委员
亚洲肿瘤热疗学会主席
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
浙江省医师协会放射肿瘤治疗医师分会会长
浙江省医学会肿瘤学分会主任委员
浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院胸部肿瘤科副主任
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员兼秘书
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
中国医药教育协会临床抗肿瘤用药评价分会委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会委员
浙江省药学会药物毒理学专业委员会委员
杭州市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
在本次ESMO大会上，您作为第一作者的研究“共突变基因状态预测ALK基因融合NSCLC接受阿来替尼治疗的疗效：来自中国真实世界的研究”在ESMO大会作为壁报展出，引发了我们对临床实践新的思考。请您为我们介绍一下开展这一研究的背景和研究的主要结果？
陈雪琴教授： ALK基因重排是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）非常重要的治疗靶点之一。目前，阿来替尼已广泛用于ALK基因重排晚期NSCLC一线或后线治疗。然而，共突变基因状态是否会影响ALK基因融合患者接受阿来替尼治疗的疗效，目前鲜有报道。基于此，我们开展了这项来自真实世界的临床研究。
研究入组了95例接受阿来替尼治疗的ALK基因融合晚期NSCLC，中位年龄为57岁。其中女性54例（56.84%），接受阿来替尼一线治疗的患者69例（72.63%），后线治疗的患者26例（27.37%），50例（52.63%）患者接受了NGS检测。根据NGS检测数据分析，ALK基因最常见的融合伴侣为EML4（41/50，82.0%），其次为KIF5B（3/50，6.0%），其他罕见融合伴侣包括HIP1，STRN，WDPCP，LSAMP，SGMS1和KCNG4。
所有入组患者均完成了疗效评估，结果显示，总体人群中接受阿来替尼治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为57.89%（55/95）和97.89%（93/95）。阿来替尼用于一线治疗对比后线治疗的疗效相对更优，ORR分别为63.77%（44/69）和42.31%（11/26，P=0.059）。
进一步根据患者的共突变基因状态进行疗效分析，合并共突变基因的患者，相比于单纯ALK基因融合患者，接受阿来替尼治疗的ORR显著更低（7/18， 38.89% vs 22/32， 68.75%；P=0.04）。最常见的共突变基因为TP53突变，占比18.0%（9/50）。携带TP53突变的患者相比于未携带这一基因突变的患者，显示出ORR更低的趋势（4/9，44.44% vs 25/41， 60.98%；P=0.293）。
图1. 接受阿来替尼治疗的疗效
总体而言，这一真实世界研究显示，阿来替尼是一个有效、耐受性好的ALK TKI。ALK阳性患者携带共突变基因可能会影响其接受阿来替尼治疗的疗效，提示我们在临床上应该根据患者的NGS检测结果，对患者进行分层，优化治疗策略。
近年来，随着NGS检测在临床的应用，我们在ALK重排等具有明确驱动基因的患者中，发现一部分患者同时携带共存突变。正如您的研究所示，这类共存突变患者由于存在肿瘤异质性，接受单纯靶向治疗的疗效可能并不十分理想。对于共突变人群的治疗，您如何看待？
马胜林教授：驱动基因共存突变是我们临床上一直非常关注的课题。既往，在单基因检测时代，临床上就有报道EGFR突变和ALK基因重排共存的肺癌患者，这类患者接受EGFR TKI或ALK TKI治疗的效果欠佳。近年来，随着多基因检测在临床的开展，可以同时检测多个基因，越来越多的共突变患者被检出。以EGFR突变的故事为例，既往对多项临床研究的回顾性分析发现，EGFR exon19del突变的患者接受EGFR TKI单药治疗的疗效优于EGFR L858R突变。通过对EGFR突变患者的进一步检测发现，EGFR L858R突变患者合并TP53突变的比例高于EGFR exon19del，这也解释了EGFR L858R突变接受EGFR TKI单药治疗的疗效不如EGFR exon19del。在EGFR TKI联合贝伐珠单抗的研究中，如在中国人群中开展的ARTEMIS-CTONG1509研究，结果显示，EGFR L858R突变患者接受EGFR TKI联合治疗相比于单药治疗，PFS获益更为显著。
我们团队在ESMO报道的研究发现，携带共存突变的ALK重排患者，接受ALK TKI单药治疗的疗效可能存在差异。因此，ALK基因融合患者是否也有可能通过优化治疗策略比如联合治疗来更多获益，值得探索。在阿来替尼的经典研究，如ALEX研究中，阿来替尼一线治疗的中位PFS达到34.8个月，整体人群的ORR达到82.9%。我们的研究结果与此有一定差距，毕竟真实世界和RCT研究相比，可能受入组人群的局限。
临床上，对于接受阿来替尼治疗后耐药的ALK基因融合阳性患者，后续治疗该如何选择？研究发现，接受二代ALK TKI治疗后耐药的患者，其耐药模式相比于一代ALK TKI克唑替尼更为清晰，以阿来替尼位例，耐药位点主要为I1171，L1196M以及G1202R，后续有更多机会接受后线TKI治疗。事实上，目前已经有一些研究探索了布格替尼或洛拉替尼用于阿来替尼耐药后患者的治疗。来自日本的一项II期J-ALTA研究，评估布格替尼在阿来替尼（接受或未接受过克唑替尼）治疗后发生进展的晚期ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，阿来替尼耐药后布格替尼依然有效，72例患者中，研究者评估的ORR为31%，DCR为79%，中位PFS达到7.3个月。另一项回顾性研究，纳入EAP数据库中筛选出143例既往接受过二代ALK TKI耐药后的患者，评估其接受洛拉替尼的疗效。结果显示，在多线二代ALK TKI治疗后，洛拉替尼治疗，依然能够获得接近12个月的中位PFS和长期生存（中位OS尚未达到）。因此，对于阿来替尼耐药的患者，后续可以尝试另一个二代ALK TKI或三代ALK TKI治疗。
在ALEX研究中，研究报道显示，约2/3的ALK基因融合阳性 NSCLC患者，接受阿来替尼一线治疗可存活5年。显然，阿来替尼等二代ALK-TKI的应用，给ALK基因融合阳性患者带来了明显的生存获益，ALK基因融合阳性晚期NSCLC患者已经进入慢病化时代。对于ALK阳性NSCLC患者的慢病化管理，您有何考量？
马胜林教授：ALK基因融合阳性的晚期NSCLC ，是受到上帝眷顾的疾病，携带有这种基因变异的患者，有很大可能能够在一线长PFS基础上，获得较长的生命周期。对于这类疾病的慢病化、全程管理，也成为临床医生重要的研究课题，体现出管理的艺术。总体而言，我认为需要从一线治疗、安全性和后线方案三个维度进行思考。具体而言，可以细化为以下3个具体的问题。
第一，可及药物多，一线治疗怎么选？目前，临床上可供选择的ALK-TKIs呈现三世同堂之势，包括一代药物克唑替尼；二代药物塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼；三代药物洛拉替尼。除塞瑞替尼外，其他的二代和三代ALK TKI均和克唑替尼进行了头对头的比较。横向对比这些ALK TKIs的疗效数据，可以发现，在亚裔人群中，阿来替尼取得最好的疗效数据，以ALESIA研究为例，阿来替尼对比克唑替尼，可以降低78%的疾病进展或死亡风险（PFS HR 0.22；95%CI：0.13-0.38）。在CROWN研究中，三代药物洛拉替尼的PFS虽然优于克唑替尼，但亚组分析显示，亚洲人群中，洛拉替尼相比于克唑替尼的PFS获益幅度不如非亚洲人群。显然，洛拉替尼还需要在更多的亚裔人群中进行研究。
图2. ALK TKI一线研究全身性疗效概览
第二，慢病化时代，如何保障生存质量？在为患者选择合适的治疗药物时，除了考虑疗效因素外，安全性也是重要的参考指标。回顾各个ALK TKI有代表性的研究，通过直观的评估研究药物与对照药物的安全性，可以看出，只有在ALEX研究中，到阿来替尼对比对照药物克唑替尼，3级及以上的不良事件（AE）发生率更低（分别为52% vs 56%）。而在ALTA-1L、eXalt3和CROWN研究中，布格替尼、恩沙替尼和洛拉替尼对比克唑替尼，3级及以上的AE发生率均更高；尤其是在CROWN研究中，洛拉替尼对比克唑替尼的3级及以上的AE发生率明显更高（72% vs 52%）。此外，对CROWN研究亚裔人群的分析显示，洛拉替尼组3-4度AE发生率发生率达到78%。此外，我们还需要注意到洛拉替尼独特的毒性谱。与一代或二代ALK-TKI有所不同，洛拉替尼常见的AE包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加、外周神经病变。另外，在CROWN研究中，研究还发现劳拉替尼可以引发中枢神经系统（CNS） AE，表现为认知、情绪、语言和精神改变，虽然CNS AE主要为1-2级，较少引起剂量减量、中断或影响mPFS等指标评估，但却可能严重影响患者生活工作。
在药物安全性评估上，我们还会关注不同药物之间的相互作用。既往有一些综述，评估了不同ALK TKI与其他药物之间的相互作用。结果显示，在与其他基础疾病合并用药时，只有阿来替尼需要考虑的更少。阿来替尼与CYP3A代谢的药物可以同时使用，不需要调整剂量，而塞瑞替尼、布格替尼、劳拉替尼都需要考量。此外，鉴于洛拉替尼会引发高脂血症以及精神类AE，服用洛拉替尼时，可能需要考虑更多的药物相关作用，避免使用CYP3A底物类药物。
第三，后线治疗可能性大，如何排兵布阵？ALK-TKI和EGFR-TKI的耐药机制相似，主要表现为激酶结构域耐药突变、旁路激活/下游通路活化、组织学转化和—代药物的药代动力学耐药。对一代和二代ALK TKI耐药后患者进行分析发现，两类药物耐药后，点突变比例不同，二代ALK-TKI治疗后发生更高比例的ALK激酶域耐药突变。临床前研究发现，洛拉对大多数二代ALK TKI耐药位点有效。然而，目前对于三代ALK TKI耐药后探索发现，洛拉替尼耐药人群产生的未知／复合变异比例达70％，给后线方案带来困扰。由此可知，目前，二代ALK TKI耐药后的患者，后续接受其他ALK TKI治疗有效的机会更大。从我上面的介绍中也可以窥见，阿来替尼耐药后的患者，后续可以从布格替尼或洛拉替尼治疗中获益。然而，洛拉替尼耐药后的患者，后续接受ALK TKI治疗的患者比例不高。在CROWN研究中，只有14%的患者接受后线ALK TKI治疗，大部分洛拉替尼耐药的患者，可能的耐药机制不明。
综合疗效和安全性数据，2022 ASCO 指南推荐，一线ALK融合阳性NSCLC患者使用阿来替尼，证据质量高，强推荐；一线ALK融合阳性患者使用洛拉替尼，证据质量低，弱推荐。此外，CSCO、NCCN和ESMO三大指南也均推荐阿来替尼作为ALK融合阳性 NSCLC一线治疗优选。关于ALK基因融合阳性患者的排兵布阵，2022年ASCO指南也有所推荐：一线治疗优先推荐阿来替尼和布格替尼（推荐等级强），一线洛拉替尼的推荐等级弱；当上述药物不可及时，可以考虑色瑞替尼或克唑替尼。一线接受阿来替尼和布格替尼耐药后的患者，可以考虑洛拉替尼（推荐等级中等）。既往接受过多线治疗患者，依然可以考虑洛拉替尼（推荐等级中等）。
总体而言，阿来替尼34.8个月的中位PFS和62.5%的5年OS率，代表了ALK基因融合阳性患者进入慢病化时代。ALK基因融合阳性患者除了关注活得久，更要强调活得好，选择AE发生率低的药物至关重要。对ALK基因融合阳性患者的治疗是一场接力赛，我们需要合理排兵布阵，避免无药可用，让患者获得更多治疗机会。
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