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【阔然开朗】JTO：SH-1208在EGFR T790M阳性NSCLC患者中的疗效和安全性

2022年10月12日

整理：肿瘤资讯

肺癌是我国发病率和死亡率均位列第一的癌症^[1]，其中85%为非小细胞肺癌（NSCLC）^[2]，近年来针对肺癌的靶向治疗显著改善了晚期NSCLC的生存^[3-4]。EGFR突变是NSCLC最常见的驱动突变，在亚洲患者中占比高达60%^[5]。EGFR-TKI已成为EGFR突变NSCLC一线标准治疗药物^[6]，然而，一代/二代 EGFR-TKI治疗1年左右都会不可避免的产生耐药^[7]，其中EGFR T790M突变是最主要的耐药机制^[8]。SH-1208是一种新型、不可逆转的第三代EGFR-TKI，Ⅰ期临床研究（NCT03603262）显示，SH-1028对伴有EGFR T790M突变的晚期NSCLC具有初步的临床疗效和耐受性。

1、研究背景

SH-1208是一种新型的国产第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），该Ⅱ期临床研究旨在评估SH-1208在EGFR T790M阳性的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性^[9]。

2、研究方法

一项单臂、多中心、开放标签、Ⅱ期研究（NCT03823807），入组286例经一代/二代EGFR-TKI治疗后EGFR T790M突变，或原发EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者。研究分为两部分：A部分（剂量验证研究）59例，B部分（二线注册研究）227例。口服SH-1208 进行治疗，200 mg/天，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

3、研究结果

3.1 疗效分析

A部分，IRC评估的ORR为55.9%，其中1例患者达到CR，32例PR，24例SD。DCR为98.3%，中位DOR为15.2个月，中位PFS为12.4个月，6个月和12个月的PFS率分别为73.2%和51.3%，中位OS为26.0个月。

IRC评估的ORR为60.4%，其中137例患者PR，68例SD。DCR为92.5%，中位DOR为12.5个月，中位PFS为12.6个月，6个月和12个月的PFS率分别为70.7%和52.9%，中位OS数据尚未成熟。

颅内疗效分析方面，B部分有80例（35.2%）患者基线存在脑转移，31例存在可测量脑转移，IRC评估的iORR为35.5%，其中11例患者达到PR，18例SD，iDCR为93.5%，颅内PFS为4.3个月。

亚组疗效分析方面，EGFR 19号外显子缺失突变患者的疗效显著优于EGFR L858R突变（p≤0.001），EGFR 19号外显子缺失突变的ORR为71.5%，中位PFS为13.8个月，EGFR L858R突变的ORR为36.2%，中位PFS为9.7个月。无脑转移患者的疗效优于脑转移患者（p=0.134），无脑转移患者的ORR为63.9%，中位PFS为13.8个月，脑转移患者的ORR为53.8%，中位PFS为8.3个月。

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3.2 安全分析

最常见（≥10%）的治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻(111例，38.8%)、血清肌酸磷酸激酶升高(75例，26.2%)、白细胞减少（40例，14.0%）、血清肌酸磷酸激酶MB升高（38例，13.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（33例，11.5%）、血清肌酐升高（32例，11.2%）和恶心（30例，10.5%）。44例（15.4%）患者报告了至少一次3级及以上的治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是血清肌酸磷酸激酶升高（13例，4.5%）、腹泻（6例，2.1%）和QT间期延长（3例，1.0%）。26例（9.1%）患者出现治疗相关皮疹，均为1级或2级。无间质性肺病发生。29例（10.1%）患者因TRAEs中断治疗，6例（2.1%）减少剂量，5例（1.7%）停止治疗。

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4、研究结论

SH-1028在EGFR T790M阳性NSCLC患者的二线治疗中具有良好的治疗效果且安全性可控，有望成为晚期NSCLC患者二线治疗的新选择。

随着研究的不断进展，奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼以及SH-1208等临床研究结果的公布，为EGFR T790M突变NSCLC患者的精准治疗带来了更加丰富的治疗选择，为进一步延长患者总体生存带来了新的希望。阔然基因肺癌靶向用药检测/肺癌用药指导基因检测等相关检测产品，涵盖EGFR等指南推荐及潜在靶向治疗相关基因，全面为患者提供靶向治疗指导信息，此外还能提供免疫疗效预测、遗传风险评估、化疗用药指导、预后评估等方面检测信息，助力临床精准诊疗！

参考文献

[1]. Rongshou Zheng, Jie He, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. Journal of the National Cancer Center, 2022 March 9;5:38.
[2]. Gridelli C, Rossi A, Carbone D, et al. Non-small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15009.
[3]. Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, et al. The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality. N Engl J Med. 2020;383:640–649.
[4]. He JX, Su CX, Liang WH, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage 2–3A EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9:1021-1029.
[5]. Ke EE, Wu YL. EGFR as a pharmacological target in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: where do we stand now? Trends Pharmacol Sci. 2016;37:887-903.
[6]. Lee PC, Fang YF, Yamaguchi H, et al. Targeting PKCd as a therapeutic strategy against heterogeneous mechanisms of EGFR inhibitor resistance in EGFR-mutant lung cancer. Cancer Cell. 2018;34:954-969.e4.
[7]. Ohashi K, Maruvka YE, Michor F, Pao W. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor-resistant disease. J Clin Oncol. 2013;31:1070–1080.
[8]. Sequist LV, Waltman BA, Santagata DD, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med. 2011;3: 75ra26.
[9]. Xiong A, Ren S, Liu H, et al. Efficacy and Safety of SH-1028 in Patients With EGFR T790M-Positive NSCLC: A Multicenter, Single-Arm, Open-Label, Phase 2 Trial. J Thorac Oncol. 2022;17(10):1216-1226.